Сюжет в The Binding of Isaac основан на одноимённой библейской истории. Маленький Исаак и его мать счастливо живут в маленьком домике на холме. Исаак рисует картинки и играет с игрушками, пока его мать смотрит христианские программы по телевизору. Мать Исаака неожиданно слышит "голос с небес", повествующий, что её сын осквернён грехами и должен быть спасён. Он просит женщину убрать всё зло от Исаака, чтобы его спасти. Мать повинуется и отбирает у сына все его игрушки, рисунки, игровую приставку, даже одежду.
Голос снова обращается к матери Исаака и говорит ей оборвать связь сына со злом мира сего. Она снова повинуется и запирает Исаака в его комнате. Но голос вновь к ней обратился. Он хвалит её за послушание, но он всё ещё не уверен в её преданности и требует принести Исаака в жертву. Она повинуется, хватает нож и направляется в комнату сына. Исаак, наблюдая за этим через трещину в двери, начинает паниковать. Он находит люк, спрятанный под ковром и сразу же в него прыгает, как раз в тот момент, когда мать открывает дверь.
На загрузочных экранах Исаак показан рыдающим в позе эмбриона. За его мыслями можно наблюдать. Они варьируются от отказа матери от сына и ущемлением со стороны сверстников до сцены его собственной гибели. В игре 12 концовок.
The Binding of Isaac: Wrath of the Lamb
Дополнение к игре, Wrath of the Lamb "Гнев Агнца", было выпущено в Steam 28 мая 2012 года. DLC добавляет 70 % контента в оригинальную игру и содержит несколько новых боссов, более ста предметов, больше 40 разблокируемых вещей, две новые концовки и два дополнительных уровня. Это дополнение также добавило новые "альтернативные" этажи, которые могут заменить обычные Подвал, Пещеры, Глубины и Матку на Погреб, Катакомбы, Некрополис и Чрево. На таких этажах более сильные враги и другой набор боссов. Из остальных нововведений можно выделить новый тип предметов, брелоки, которые могут отвечать за пассивные или активные эффекты, когда находятся при игроке; а также новые типы комнат и возможность "Суперсекретной комнаты" появляться на всех этажах.
Отмененный порт на Nintendo 3DS
Разработчики упомянули в Twitter, что игра будет портирована на Nintendo 3DS с помощью Nintendo eShop, и ждали подтверждения от Nintendo. Nintendo ранее отклонила игру из-за "сомнительного религиозного содержания". Такое решение побудило Эдмунда Макмиллена похвалить Steam за свободу, которую он предоставляет разработчикам вне зависимости от содержания игр (в сравнении с Nintendo), и несколько игровых сообществ отозвались о Nintendo резко негативно. Несмотря на это, ремейк игры — The Binding of Isaac: Rebirth — был выпущен на консоли New Nintendo 3DS.
The Binding of Isaac: Rebirth — это ремейк игры, разработанный Макмилленом совместно с компанией Nicalis и выпущенный в 2014 году. Эта игра была портирована на множество платформ, включая Windows, macOS, Linux, PlayStation 4, PlayStation Vita, Xbox One, Wii U, New Nintendo 3DS, iOS и Nintendo Switch. Rebirth использует другой игровой движок и не связана ограничениями технологии Adobe Flash; сюжет и игровой процесс аналогичны The Binding of Isaac, однако в Rebirth появляются новые персонажи, уровни и предметы. В 2015, 2017 и 2021 году соответственно для игры были выпущены три загружаемых дополнения под названиями Afterbirth, Afterbirth+ и Repentance