Актер стал известен в столице благодаря работе в «Табакерке» и озвучиванию мультипликационного ситкома «Куклы». В кино карьера Безрукова складывалась постепенно: он сыграл в десятке полнометражных фильмов, из которых публика отметила только образы сержанта из «Крестоносцев» и купца из «Китайского сервиза». Первый громкий успех ждал артиста с выходом сериала «Азазель», где он исполнил роль Бриллинга. Но звездой Сергей, несомненно, проснулся после «Бригады». Фильм стал настоящим феноменом на телевидении, а персонаж Безрукова Саша Белый — кумиром миллионов. Зрителям нравился противоречивый герой: будучи верным другом, он одновременно являлся жестоким лидером банды, стремился быть заботливым семьянином, но оставался хладнокровным убийцей. После такой яркой роли предложения посыпались на актера. Работал актер и над ремейками классических советских фильмов: «Карнавальная ночь 2», «Джентльмены, удачи!». В 2011-м загримированный до неузнаваемости Безруков сыграл главную роль в ленте «Высоцкий.