Родилась в 1888 г. 21 марта в Москве в семье врача Старо-Екатерининской больницы, приват-доцента кафедры диагностики внутренних болезней Императорского Московского университета Сергея (Саркиса) Давыдовича Шагиняна (1860—1902) и его жены Пепронии Яковлевны Шагинян (урождённой Хлытчиевой, 1867—1930).
Получила полноценное домашнее образование, училась в частном пансионе, затем — в гимназии Ржевской. Год училась в Екатерининской женской гимназии в Нахичевани-на-Дону. В 1906—1915 гг. сотрудничала в московской печати. В 1912 г. окончила историко-философский факультет Высших женских курсов Герье. В том же году побывала в Санкт-Петербурге, познакомилась и сблизилась с Гиппиус и Мережковским. Два года изучала философию в Гейдельбергском университете. В 1915—1919 гг. была корреспондентом газет «Приазовский край», «Черноморское побережье», «Трудовая речь», «Ремесленный голос», «Кавказское слово», «Баку». Три года жила в Ростове-на-Дону, преподавала в местной консерватории эстетику и историю искусств.
Мариетта с энтузиазмом приняла Великую Октябрьскую социалистическую революцию, которую восприняла как событие христианско-мистического характера. Год работала инструктором Доннаробраза и директором 1-й прядильно-ткацкой школы. Затем переехала в Петроград, и три года была корреспондентом «Известий Петроградского Совета» и лектором института истории искусства. В 1922—1948 годах работала специальным корреспондентом газеты «Правда» и одновременно несколько лет специальным корреспондентом газеты «Известия». В 1927 году переехала в Армению, где прожила пять лет. С 1931 года жила в Москве.
В 1930-х годах работала лектором, инструктором ткацкого дела, статистиком, историографом на ленинградских фабриках, годы Великой Отечественной войны провела на Урале корреспондентом газеты «Правда». В 1934 году на Первом съезде советских писателей была избрана членом правления СП СССР.
Мариэтта Шагинян была крайне непростым человеком и строго, "по-мужски" боролась с несправедливостью. В 1937 г. выступила со статьей, обличая бывших руководителей партии. Обращалась в своей смелой манере к конкретным личностям, однажды даже вызвала коллегу-мужчину на дуэль. В личных беседах с высокопоставленными лицами могла высказать все, что думает о зарплатах и других социальных проблемах страны.
Несколько лет была депутатом Моссовета. Доктор филологических наук (1941, получила степень за книгу о Т. Шевченко). Член ВКП(б) с 1942 года. Член-корреспондент АН Армянской ССР (1950).
Литературной деятельностью занималась с 15-ти лет. Начинала с символистских стихов. Опубликовала свыше 70-ти книг романов, повестей, рассказов, очерков, стихов и около 300 печатных листов статей, рецензий, докладов. Опубликовала книги стихов «Первые встречи», «Orientalia», затем книги рассказов «Узкие врата», «Семь разговоров». В то время публика ставила её выше Марины Цветаевой.
Мариэтта Шагинян была своеобразно-смелым человеком не только в жизни, но и в своем творчестве. В 1923 году выходит ее повесть "Перемена". Максим Горький писал Вениамину Каверину: «За её роман "Перемена" ей следовало бы скушать бутерброд с английскими булавками».
В 1923—1925 гг. под псевдонимом «Джим Доллар» опубликовала серию агитационно-приключенческих повестей «Месс-Менд», имевшую большой успех.
Как отмечал Лев Колодный: «на двадцать с лишним лет была изъята из библиотек книга М. Шагинян "Семья Ульяновых", а сама она, по её признанию, "порядком пострадала" из-за того, что открыла калмыцкое начало в роде отца Ленина, чем воспользовались немецко-фашистские газеты в 1937 году».
В годы Великой Отечественной войны М. С. Шагинян опубликовала книгу публицистических статей «Урал в обороне» (1944), в послевоенные годы — книги «По дорогам пятилетки», «Путешествие по Армении» и т. д.
Мариэтта Шагинян внесла огромный вклад в русскую литературу. Но что поистине удивительно, как в одном человеке сочетались невероятный талант и такая жажда жизни.
Умерла, не дожив одного дня до 94-летия, 20 марта 1982 года в Москве. Похоронена на Армянском кладбище (филиал Ваганьковского кладбища).