Шизофрения – тяжелое хроническое нейроонтогенетическое расстройство с высокой наследуемостью* (около 80%). Являясь распространенным психическим расстройством, шизофрения поражает ~0,5-1% населения Земли. До сих пор патогенез шизофрении остается в значительной степени неизвестным. Тем не менее, высокая наследуемость указывает на ключевую роль генетических факторов в её развитии. Чтобы выявить гены риска и проанализировать генетическую архитектуру шизофрении, в мировых популяциях были проведены многочисленные исследования по понлогеномному поиску ассоциаций, в результате чего было идентифицировано более 200 локусов риска данного расстройства.
*наследуемость – количественное выражение вклада генетических факторов в степень вариации фенотипического признака (например, симптома или болезни) в данной специфической популяции, рассчитанное в близнецовых исследованиях; наследуемость ничего не говорит о риске передачи (“наследования”) какого-либо признака среди кровных родственников (при.редактора).
Возраст манифеста большинства случаев шизофрении обычно приходится на поздний подростковый или ранний взрослый периоды. Однако примерно в 5% случаев шизофрения манифестирует до 18 лет, что обычно определяется как ранняя шизофрения или шизофрения с ранним манифестом. Данная форма шизофрении характеризуется более высокой тяжестью, худшим прогнозом и исходом по сравнению с пациентами с манифестом шизофрении в более зрелом возрасте.
Несмотря на то, что изучение шизофрении с ранним манифестом может помочь выявить важные гены риска, к сожалению, долгое время не существовало полногеномных исследований данной формы заболевания. Это связывали с низкой распространенностью шизофрении с ранним манифестом, из-за чего набрать адекватную выборку довольно сложно.
Guo S. et al. провели первый полногеномный поиск ассоциаций шизофрении с ранним манифестом. Исследование проводилось в несколько этапов на независимых выборках, в итоге их собственный мета-анализ выявил четыре локуса риска развития шизофрении с ранним манифестом: 1p36.22 (rs1801133), 1p31.1 (rs1281571), 3p21.31 (rs7626288) и 9q33.3 (rs592927)), которые расположены в пятом экзоне MTHFR, вблизи LPHN2, в 12-м интроне LTF, вблизи RALGPS1 соответственно.
Среди четырех локусов функциональный вариант rs1801133 (MTHFR) показал наиболее значительную ассоциацию с ранним манифестом шизофрении. Следует отметить, что предыдущие исследования продемонстрировали, что rs1801133 связан с нейродегенеративными и нервно-психическими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и депрессию, что позволяет предположить важную роль rs1801133 в риске нейродегенеративных и нервно-психических заболеваний. Интересно, что Vares et al. обнаружили, что rs1801133 (C667T) связан с возрастом манифеста шизофрении дозозависимым образом, причем аллель T связан с более ранним возрастом начала заболевания. Эти исследования позволяют предположить, что rs1801133 может представлять собой аутентичный вариант риска для шизофрении с ранним началом.
Как заключают авторы, данное исследование дало новое представление о генетической основе шизофрении с ранним манифестом. Воспроизведение результатов, полученных в данном исследовании, в независимых популяциях поможет найти новые мишени для терапии и диагностики шизофрении с ранним манифестом.