В Испании Колумб пробыл всего лишь 2 года, и потом вновь отправился в путь. То был конец мая 1498 года. Часть из 6 каравелл он отправил на Эспаньолу, а сам отправился южнее, лелея мечты о жарких странах, богатых золотом и специями. За свою амбиции он поплатился, попав в длительный штиль близ экватора, неделю корабли фактически стояли на одном месте, и только на 8 дней путешественнику удалось поймать попутный ветер, и дойти до острова Святой Троицы, это была большая удача - на каждый корабль оставалась лишь по бочке воды.
31 июля Колумб доплыл до Южной Америки. Там была и удобная гавань, и дружелюбное местное население. Путешественник был немало удивлен, увидев близко к экватору светлокожих дикарей - это противоречило всем домыслам того времени. Золота у них не оказалось, но имелось изобилие жемчуга. Бартером Колумб выменял наиболее ценные камни, чтобы преподнести их в дар королеве. Все было бы довольно неплохо, но команда проела всю свою провизию и не могла плыть дальше. В августе он уже вернулся к берегам Эспаньолы. Там ему пришлось приложить немало усилий, чтобы утихомирить взбунтовавшееся неиндейское поселение.
В октябре Колумб отправил в Испанию 4 корабля с жемчугами и рабами в придачу. Также вместе с ними был отправлен краткий отчет о плавании и просьба о разного рода припасах и денег. Сверх всего были запрошены "порядочные" колонисты взамен мятежников, которые должны были вернуться обратно на материк.
Для умиротворения колонии Колумб решил простить всех мятежников, и даже дать им земли с индейцами для работ. Однако впоследствии некоторые недовольные новыми назначениями Колумба были им же и повешены.
Исследователь к этому времени уже нажил множество недоброжелателей, в их числе были и испанские монархи, недовольные большими тратами на экспедиции и малым "возвратом", некоторые жители Эспаньолы считали его слишком жестоким правителем. Вскоре на остров был выслан новый судья в помощь Колумбу - Франциско де Бобадилья. В 1500 году он добрался до Санто-Доминго, где освободил всех заключенных испанцев, конфисковал все имущество братьев Колумб, и тех посадил за решетку. В ноябре также в оковах он вернулся в Испанию. Король и королевы были поражены таким прибытием - они не давали Бобадилье таких прав, и подумали, что народ Испании может принять это за излишнюю жестокость.
Колумбу были принесены извинения и 2000 червонцев. На Эспаньолу был немедленно назначен новый наместник, а прежний попал под следствие. Однако, путешественнику надо было оставаться в Испании до окончания разбирательств, скорее всего монархи больше не желали, чтобы Колумб еще когда-нибудь управлял колониями. Пока он отсиживался на суше, Васко да Гама открыл восточный путь в Индию, и Колумб загорелся вновь идеей найти теперь уже западный путь.