Точная дата рождения Нелл Гвин неизвестна, однако предполагают, что девочка появилась на свет в феврале 1650-го года. Родилась она либо в Херефорде, либо в Лондоне. Девочка прислуживала в заведении, подавая гостям крепкие напитки. Помимо этого Нелл продавала на улице рыбу, овощи и устрицы, прислуживала в домах в качестве горничной и выметала золу.
В подростковом возрасте Гвин приметил некий мужчина по имени Дункан, он снял для девушки жилье и нашел ей работу — продавать апельсины в Королевском театре, ныне известном как «Друри-Лейн». С приходом Карла II ко власти женщинам впервые позволили появляться на сцене вместе с актерами-мужчинами. Очаровательная и озорная Нелл так полюбилась посетителям театра и его руководителям, что вскоре ей предложили попробовать себя в качестве актрисы (не помешало даже то, что девушка толком не умела ни читать, ни писать). Нелл обладала удивительным комическим талантом, а также необыкновенной красотой: у нее были ярко-каштановые с рыжиной волосы, светло-карие глаза, правильные черты лица и тонкие лодыжки.
Известной актрисой Гвин стала уже к 1665 году. В 1667 году новым покровителем молодой актрисы становится Чарльз Сэквилл, английский придворный и поэт. По слухам, Сэквилл желал найти для короля новую возлюбленную, так как Барбара Вильрес, известная своим вспыльчивым и взрывным нравом, к тому моменту уже порядком надоела Карлу II. Личная встреча Нелл и короля случилась годом позже: они сидели в соседних ложах в театре Линкольнc-Инн-Филдс, где Карл и обратил внимание на молодую протеже Сэквилла.
Карл II, получивший в народе прозвище «веселый король», славился своей любвеобильностью и распущенным нравом. Вероятно, по этой причине связь с девушкой низкого происхождения, знаменитой актрисой, тоже известной своей любовью к праздному беспечному времяпрепровождению, оказалась вполне себе в духе монарха. В отличие от прочих фавориток, коих у Карла за годы было более десятка, Нелл совершенно не интересовалась политикой и не пыталась «прыгнуть выше головы», требуя для себя титулов и званий.
В 1670 году у Нелл родился сын, которого в честь отца назвали Чарльзом. Гвин продолжила играть в театре и после рождения ребенка, что было достаточно редким и уникальным явлением для королевской фаворитки. Ее последний сезон состоялся в 1671 году, после чего к актерской деятельности она не возвращалась, предпочтя уйти на пике славы. Кроме того, она вновь была беременна. В конце 1671-го на свет появился второй сын от короля — Джеймс. Нелл обосновалась в особняке, подаренном ей Карлом, доме номер 79 по улице Пэлл-Мэлл. Там она устраивала приемы и званые обеды, где ее друзья и именитые гости проводили время за карточной игрой и танцами.
Карл подарил Нелл и их сыну Чарльзу еще один дом, расположенный вблизи от Виндзорского замка, королевской резиденции. Там любимица монарха проживала, когда сам государь присутствовал в Виндзоре. Помимо этого, во владении Гвин находилась летняя резиденция в Лондоне, где она развлекала Карла домашними театральными представлениями и совместными трапезами. Нелл была большой ценительницей всего прекрасного, собирала картины и предметы искусства, тратила огромные средства на одежду, деликатесы и мебель.
Траты женщины были огромны, как и ее долги. На смертном одре Карл II взял слово с брата Якова позаботиться о его любимой Нелл и не дать ей «голодать». Тот просьбу исполнил и заплатил по всем счетам фаворитки. Карл скончался 6 февраля 1685 года, Нелл пережила его ненадолго и умерла 14 ноября 1687-го в возрасте 37 лет. Свое состояние она практически целиком завещала единственному выжившему сыну Чарльзу, однако определенную сумму выделила на помощь бедным и на выплату долгов тех, кто за невозможностью расплатиться по счетам попал за решетку (вероятно, реверанс в сторону ее отца, скончавшегося в долговой тюрьме).