Согласно принятой классификации данные препараты относятся к группе миотропных спазмолитических препаратов( ингибиторы ФДЭ – фосфодиэстеразы).
Как «Папаверин» так и « No-spa» являются производными конденсированной азотсодержащей бициклической структуры- изохинолина:
Структурная формула изохинолина:
(Изображение взято из открытых источников)
В чем же состоит различие их биохимического воздействия на организм, которое является основой их терапевтического эффекта в клинической практике.
Как известно, первыми известными эффективными миотропными спазмолитическими препаратами были экстракты опия. Дальнейшему развитию их применения послужило знание того, что среди алколоидов опия «Папаверин» является тем веществом, который обладает наиболее выраженным спазмолитеческим действием на гладкую мускулутару и наименьшим влиянием на ЦНС. Производство препарата в промышленных объемах в виде солянокислой соли ( виде гидрохлорида) было осуществлено в 1930 году на заводе «Хиноин» ( Венгрия). В 1931 году путем замещения –OCH3 ( метокси-групп) групп папаверина на -O-CH2-CH3 – этокси –группы был получен препарат «Перпарин» с более сильным спазмолитическим эффектом миотропного спазмолтика, чем "Папаверин", и, по возможности, не обладающего побочными эффектами. Наконец, в 1961 г. Meszaros, Szentmiklosi и Czibula разработали гидрированные производные «Папаверина», а именно- «Дротаверин», получивший торговое название «No-spa» ( лат.- «Нет спазма»).
Структурные формулы "Дротаверина" ( "No-spa" IUPAC: 1-(3,4-diethoxybenziliden)-6,7-diethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline) и "Папаверина": (IUPAC: 1-[(3,4-dimethoxyphenyl) methyl] -6,7-dimethoxyisoquinoline)* :
- Красным выделена общая родоначальная бициклическая структура - изохинолин, производными котoрой являются "Дротаверин" и "No-spa". Цифры ( локанты) обозначают нумерацию атомов углерода. Изображения взяты из открытых источников.
Фармакологический эффект Дротаверина обусловлен тем, что он является селективным ингибитором фермента ФДЭ IV ( фосфодиэстераза IV –го типа). Фосфодиэстеразы ( ФДЭ, phosphodieterase - PDE) – это группа фрементов, гидролизующих фосфодиэфирную связь.
Схема фосфодиэфирной связи:
Фермент ФДЭ IV – относится к цАМФ- фосфодиэстеразам. ФДЭ IV – присутствует в большинстве клеток иммунной системы.
1) Локализация фермента ФДЭ IV в организме. ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей.
2) Биохимический роль фермента ФДЭ IV.
ФДЭ IV – является энзимом, регулирующем метаболизм циклического аденозин монофосфата ( цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму – АМФ.
Структурные формулы цАМФ и АМФ:
Схема перехода цАМФ в АМФ:
Таким образом, можно заключить, что именно процесс ингибирования фосфодиэстеразы аденозин 3’ – 5’ –цикломоносфат (цАМФ) и гуанозин 3’- 5’ –цикломонофосфат (цГМФ) играет ключевую роль в регуляции тонуса гладкомышечных клеток . Увеличение концентрации этих веществ напрямую связано с релаксацией мускулатуры.
цАМФ и цГМФ инактивируются ФДЭ до неактивных нециклических рибозофосфатов.
цАМФ и цГМФ - являются важнейшими внутриклеточными вторичными мессенджерами ( вторичные мессенджеры )- для гладкомышечных клеток различных органов ( гладкая мускулатура ЖКТ, трахеи, бронхов, матки, мочеточников, сосудов миокарда), а также для клеток других тканей ( тромбоциты, лимфоциты, секреторные клетки, ЦНС). цАМФ и цГМФ обеспечивают различные функции - тонус мышц, секреция, агрегация и т.д.). Большой спектр функций ц АМФ и цГМФ обеспечивается существованием многочисленных изоферментов ФДЭ в различных видах тканей ( тканеспецифические и видоспецифические). Изоферменты ФДЭ отличаются по физическим и кинетическим характеристикам, субстратной (цАМФ или цГМФ) специфичности, чувствительности к эндогенным активаторам и ингибиторам, распределению в тканях и локализации в клетке.
Различия во внутриклеточном распределении изоферментов ФДЭ являются важным фактором, определяющим их индивидуальную регуляторную роль. Согласно экспериментальным данным установлены 7 различных семейств ФДЭ:
1)Ca(2+) – кальмодулин- зависимые (ФДЭ I );
2) цГМФ –стимулируемые ( ФДЭ II ):
3) цГМФ- ингибируемые (ФДЭ III );
4) цАМФ-специфические (ФДЭ IV);
5) цГМФ – специфические (ФДЭ V);
6) фотоспецифические (ФДЭ VI );
7) высокоаффинные ( имеющие высокое сродство) –устойчивые ( ФДЭ VII).
"Дротаверин "(No-spa) относится к селективным ингибиторам ФДЭ IV -типа.
Биохимическая роль цАМФ в регуляции концентрации Ca(2+).
Сокращение гладкой мышцы является Ca(2+) – зависимым процессом. Сократительный процесс инициируется любым стимулом, который вызывает увеличение концентрации катионов Ca(2+) в цитозоле.
цАМФ активирует выход катионов Ca(2+) из клетки и его депонирование, что приводит к снижению сократительной способности. Мышечная клетка осуществляет свою сократительную способность с помощью катионов Ca(2+).
Существуют два возможных пути поступления катионов Ca(2+) в клетку:
1)вход Ca(2+) из внеклеточного пространства по медленным потенциал – зависимым Ca(2+) – каналам мембран;
2) высвобождение Ca(2+) из внутриклеточных депо через рецептор – зависимые Ca(2+) – каналы.
Препараты, являющиеся анатагонистами Са(2+) –каналов, ингибируют проникновение катионов Са(2+) из внеклеточного пространства, что предупреждает развитие спазма и тем самым способствует расслаблению гладкой мускулатуры. Этот механизм имет основное значение в лечении сердечно-сосудистых заболевании, включая сердечную аритмию, стенокардию, гипертонию. Именно это и определяет фармакологический эффект данного класса препаратов.
Другой класс антагонистов Са(2+) представляют препараты, взаимодействующие с кальмодулином, представляющим из себя цитоплазматический Са(2+) - модулирующий белок. Кальмодулин функционирует, как медиатор действия катионов Са(2+) в Са(2+) – зависимых внутриклеточных процессах: при увеличении концентрации катионов Са(2+) в стимулированной клетке кальмодулин связывает их, что приводит к конформационному изменению молекулы кальмодулина, в результате чего она становится способной связываться актин-миозиновой сократительной системой.
( примечание: как известно за сокращение мышечной ткани отвечают миофибриллы, представляющие из себя структуры длиной 1 – 2 мкм, которые состоят из саркомеров( базовых сократительных единиц поперечнополосатых мышц). Саркомеры состоят из актиновых и мизиновых ( актин и миозин являются белками) филаментов. Сокращение мышцы происходит за счет увеличение концентрации катионов Са(2+) в результате скольжения миозиновых филаментов относительно актиновых).
Антагонисты ( блокаторы) кальмодулина препятствуют образованию активного комплекса «Са(2+) - кальмодулин», таким образом, инактивируют данный фермент. Кроме этого, антагонисты кальмодулина способны ингибировать и кальмодулин – зависимые ФДЭ, некоторые из них влияют на функцию Са(2+) – каналов. “No-spa” ( IUPAC: (Z)-(1-(3,4-dihydroxybenzileden)-6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoqunoline ) и «Папаверин» практически не влияют на кальмодулин- зависимые ФДЭ I типа. Согласно экспериментальным данным дортаверин («No-spa» ) обладает слабой активностью как антагонист кальмодулина, и значительной активностью как анатагонист Са(2+). «Папаверин» в 5 раз сильнее "Дротаверина", как антагониста кальмодулина, и не проявляет свойств антагониста Са(2+). Благодаря своим свойствам "Дротаверин" относят согласно классификациии антагонистов Са(2+), к III –группе- антагонистам кальмодулина.
Эффект блокирования натриевых каналов.
Согласно экспериментальным данным показано наличие аффинитета ( сродства) "Дротаверина" по отношению к Na(+) - каналам. Активность данного препарата к Na(+) - каналам в 10 раз выше чем к Ca(2+) - каналам.
Натриевые каналы играют фундаментальную роль в образовании и проведении электрических стимулов , поэтому они могут участвовать в патогенезе различных заболеваний.
На натриевых каналах идентифицированы участки связывания для лекарственных препаратов. Блокаторы ( антагонисты) Na(+)- каналов используются как антиаритмические, противоэпилептические, а также местные анестерзирующие средства.
Отличие фармакологических свойств «Папаверина» от "Дротаверина " ( “No-spa”).
Как уже отмечалось выше «Папаверин» в отличие от дротаверина имеет меньшую величину сродства ( аффинитета) к ФДЭ IV типа, а также является в 5 раз большим антагонистом (ингибитором) кальмодулина и не проявляет свойств свойств антагониста Ca(2+).
Так как «Папаверин» не имеет такой высокой избирательности по отношению к ФДЭ IV как дротаверин, он оказывает меньшее влияние на гладкомышечные клетки ЖКТ. Именно поэтому в клинике при спазмах ЖКТ применяют именно препараты дротаверина. Кроме этого, важным отличием «Папаверина» является его выраженный антагонизм к кальмодулину.Чтобы врено оценить спектр фармакологической активности «Папаверина», нам необходимо рассмотреть одну из его важных отличительныхбиохимических особенностей, которой как указывалось ранее является его выраженный антагонизм к кальмодулину. Итак, что же из себя представляет кальмодулин?
Кальмодулин - является небольшим, кислым высококонсервативным кальций – связывающим белком. Его молекула состоит из двух глобулярных долей (доменов), разделенных центральным спиральным шарниром. Каждая глобулярная доля имеет по два Ca(2+) – сайта.
3D- модель молекулы кальмодулина:
Кальмодулин локализован в цитоплазме всех эукариотических клеток, что отличает его от других кальций – связывающих белков.
Сам кальмодулин не проявляет ферментативной активности, но является интегральной субъединицей ряда ферментов ( протеинкиназы, протеинфосфатазы, фосфодиэстеразы). Активирует и связывает >40 биологических мишеней.
Биохимическая роль кальмодулина.
После связывания с кальцием кальмодулин изменяет свою пространственную конфигурацию и активизирует многочисленные протеинкиназы, обеспечивающие фосфорилирование, и следовательно изменение структуры и свойств белков. Комплекс кальций- кальмодулин активизирует цАМФ –зависимую ФДЭ, что приводит к снижению концентрации цАМФ и соответственно увеличению концентрации кальция в клетках. Кроме этого, комплекс "кальций-кальмодулин" активирует киназы легких цепей белка миозина.Под действием киназы легких цепей миозина происходит фосфорилирование легких цепей сократительного белка миозина и активация АТФазы актомиозина. Благодаря данному процессу миозин приобретает способность взаимодействовать с другим двигательным белком актином . Между актином и миозином устанавливаются активные «молекулярные мостики», благодаря которым волокна актина и миозина сдвигаются по отношению друг к другу, что приводит к укорочению ( сокращению) клетки. Данный биохимический механизм является лежит в основе сокращения глакдкомышечных клеток. Таким образом, одним из биологических эффектов возникающих при ингибирование кальмодулина, будет снижение концентрации кальция и как следствие расслабление гладкомышечных клеток, что особенно важно при купировании спазмов, вызванных резким сокращением гладко -мышеченой ткани. Именно такой эффект вызывает «Папаверин», так как он является активным ингибитором ( антагонистом) кальмодулина.
Благодаря этому эффект расслабления гладкомышечной ткани достигается быстрее именно при использовании «Папаверина» , а не «Дротаверина», имеющего менее выраженный антагонизм к кальмодулину. Но наличие у "Дротаверина" более высокого сродства по отношению к ФДЭ IV типа, обеспечивает более длительное расслабление гладких мышц ( в особенности локализованных в ЖКТ) , что также имеет важное терапевтическое значение.
Подводя итог в общем виде фармакодинамику «Дротаверина» можно представить в виде следующей схемы:
Подводя итог изложенному можно заключить, что:
1) Папаверин быстрее расслабляет гладкую мускулатуру;
2) Из-за менее выраженного аффиннитета (сродства) к ФДЭ "Папаверин" имеет меньшую продолжительность эффекта релаксации гладкомышечной ткани;
3)"Дротаверин" из-за выраженного эффекта ингибирования ФДЭ IV типа оказывает продолжительное релаксационнное воздействие на гладкомышечную ткань; кроме этого т.к. ФДЭ IV типа принимает учаестие в различных биохимических процессах ( кроме регуляции концентрации содержания кальция) , в том числе процессах лежащих в патогенезе воспалительных реакций, "Дротаверин" может оказывать воздействие и на эти процессы и снижать некоторые воспалительные эффекты.
Спасибо за внимание, если у Вас возникли вопросы по изложенному в статье материалу, пишите в комментариях, буду рада Вам ответить .