1998 год. Тони Сиприани возвращается в Либерти-Сити после нескольких лет жизни в другом месте, по причине убийства члена другой мафиозной Семьи по поручению дона Сальваторе Леоне. За время отсутствия Тони многие члены Семьи Леоне поднялись по ранговой лестнице, а место капореджиме Семьи занял Винченцо «Счастливчик» Чилли. Сальваторе отдаёт Тони под командование Винченцо. Сиприани выполняет несколько поручений для него, но Винченцо, опасаясь того, что Тони может занять его место, подставляет его, отправив за машиной, за которой следила полиция. Тони выбирается из засады и разрывает сотрудничество с Винченцо.
Сиприани работает с Джейди О’Тулом, членом вражеской Семьи Синдакко, работающим на Леоне под прикрытием. В ходе его заданий Тони наносит большой удар по семье Синдакко, уничтожив их казино. Также Сиприани выполняет задания для своей матери, знакомой по GTA III. Мать Тони считает его недостойным и постоянно приводит ему в сравнение покойного отца. В ходе миссий Тони убивает любовника матери, сицилийского повара Джованни Касу. В конце концов она совсем сходит с катушек и отправляет за «нерадивым сынком» киллеров, с которыми он расправляется. Наконец, работу Тони предлагает сам Сальваторе, который пытается заработать на забастовках против туннеля и моста в доках и тайно сплавлять и принимать наркотики. С помощью Тони Сальваторе завлекает на свою сторону верхушку профсоюза во главе с несговорчивой и высокомерной Джейн Хоппер. Также Тони проводит сделку с Колумбийским Картелем. Во время заданий Сальваторе Тони подвергается домогательствам со стороны его жены Марии Латоре и выполняет её прихоти. Члены Синдакко похищают дона Леоне и пытаются убить, но его спасает Тони. Разъярённый Сальваторе лично берётся за оружие и вместе с Тони и членами Семьи отвоёвывает у Синдакко Квартал Красных Фонарей. Джейди наконец официально посвящают в семью Леоне, но вместо этого убивают — параноик Сальваторе не хочет верить тому, кто однажды уже предал его и примкнул к другой семье. Тони получает звонок от Винченцо с предложением встретиться и помириться, но на месте встречи Сиприани ждёт засада. Тони убивает всех прихвостней Чилли и самого Винченцо, не смирившегося с возраставшим влиянием Тони в Семье.
Во время заключительных миссий Джейди Тони узнаёт о деятельности в городе высокопоставленного члена Сицилийской мафии Массимо Торини. Он был послан в город для урегулирования всех конфликтов между Семьями. На самом же деле он пытается стравить с Семьёй Леоне латиноамериканскую банду Диаблос и китайских Триад. Тони с членами Леоне отбивает крупное нападение Диаблос на Квартал Красных Фонарей, Триады же взрывают наркопредприятие Леоне. Вдобавок, доном интересуется ещё и полиция, и ему вместе с Тони приходится бежать из Портланда, перепрыгнув на Стаунтон через ещё недостроенный мост Каллахан.
Свою деятельность на Стаунтоне Сальваторе начинает с убийства мэра города Рождера С. Хоула, который доставлял много проблем Семье. После убийства мэра, состоявшегося во время его утренней пробежки в парке, Сальваторе официально посвящает в Семью Тони и делает его капореджиме. Дон хочет сделать мэром города магната Дональда Лава, который работал на Леоне. Тони помогает Дональду в борьбе с другим претендентом, Майлзом О’Донованом, которого выдвинула другая вражеская мафиозная Семья — Семья Форелли. Но связь Дональда с мафией становится слишком очевидной, и Лав проигрывает на выборах.
ФБР всё-таки добирается до Сальваторе, и он просит помощи у Тони. Сиприани отвоёвывает район Сады Вичита у Семьи Форелли, а также убивает дона Поули Синдакко, стерев Семью Синдакко с криминальной сцены Либерти-Сити. Сальваторе опасается возрастания влияния в городе японской Якудзы и Тони уничтожает полученный японцами военный танк. Это привлекает к Тони внимание Тосико Касэн, жены босса Якудзы Кадзуки Касэна, которого она желает убить. Тони срывает несколько операций Кадзуки и убивает его самого. Тосико же оканчивает жизнь самоубийством. Тони звонит обнищавший Дональд Лав и предлагает убить техасского магната Эйвери Кэррингтона, сотрудничавшего со строительной компанией Panlantic. Также Тони убивает Неда Бёрнера, который был свидетелем убийства. Дональд выявляет странное желание получить оба трупа себе. Выясняется, что Лав — самый настоящий каннибал и некрофил. Для новой застройки Тони, по поручению Дональда, с помощью взрывчатки 8-Ball’а уничтожает значительную часть Форта Стаунтон — район «Маленькая Италия». Именно на этом месте в GTA III идёт стройка. Лав покупает роскошный особняк в Кедровой Роще, но ему начинает угрожать Колумбийский Картель. Тони отбивает нападение колумбийцев и отвозит Дональда в аэропорт. Лав на время покидает город. Особняк же отходит Картелю и именно у него происходит финальное задание GTA III.
Сальваторе отправляют на судебное заседание для назначения залога за освобождение. Но во время перевозки дона на конвой нападают гангстеры Сицилийской мафии. Тони спасает Сальваторе, и впоследствии его отпускают. Сицилийцы похищают мэра Майлза О’Донована, необходимого дону для снятия обвинения. Сальваторе и Тони преследуют лодку сицилийцев, отбиваясь от вражеских катеров мафии. Преследование заканчивается у Портландского маяка. Похитителем оказывается Массимо Торини. Именно он стоял за всеми проблемами и войнами банд. Он хотел стравить все мафиозные Семьи и уличные группировки между собой и, избавившись от них, стать хозяином города. В финальной сцене Торини пытается уничтожить Тони, Сальваторе и О’Донована с вертолёта, но Сиприани удаётся сбить его.
Сальваторе отводит Тони к Дяде Леоне, дону сицилийской мафии в Либерти-Сити. Он признаёт поражение и возвращается на Сицилию. Сальваторе благодарит Тони и платит 500 тысяч долларов, хотя до этого обещал 2 миллиона.
