Действие игры происходит в Либерти-Сити — вымышленном мегаполисе, который также является местом действия во многих других играх серии. В ранних анонсах игры сообщалось, что GTA Advance будет портом GTA III, однако в ходе разработки (точное время принятия решения неизвестно) эта идея была отклонена, возможно, из-за технических ограничений консоли и недостатка времени, необходимого для переноса игровых миссий в двухмерное окружение.
В результате игра была выпущена как предыстория GTA III, время действия — за год до событий третьей части. Так как сюжет разворачивается в Либерти-Сити, в GTA Advance игрок путешествует по знакомым местам, выполненным в типичном для серии урбанистическом стиле. Однако расположение разнообразных секретов игры, таких, как «Вспышки ярости» (англ. «Rampages»), или же спрятанных пакетов и трамплинов, было изменено, поэтому игрокам, знакомым с Либерти-Сити, будет необходимо исследовать мир игры заново. Три острова, на которых располагается город, претерпели некоторые изменения, и все элементы, которые было невозможно реализовать в двухмерной игре, исключили, из-за чего в GTA Advance отсутствуют наклонные поверхности, туннели и метро.
2000 год. Майк — мелкий преступник, работающий с напарником Винни. Вместе они хотят уехать из Либерти-Сити и вернуться к обычной жизни, покинув криминальный мир, но внезапно перед отъездом Винни предлагает выполнить задания мафии Леоне. Во время одной из миссий машина Винни взрывается, вместе с самим Винни и их деньгами. Майк, для которого Винни был вторым отцом, ставит перед собой задачу отмщения.
Его возмездие ведёт к его переходу в другие организации, такие, как Ярди, Колумбийцы и Якудза. Каждая банда имеет свои группировки, представителей, врагов и союзников, таких, как Эйт-Болл (вместе с ним Клод совершит побег на мосту Каллахан) и друг Винни — Стив, который будет давать Майку задания, помогающие узнать правду о смерти Винни.
К концу игры Майк узнаёт, что Винни подстроил свою смерть, и Майк случайно убивает Винни в порыве ярости, когда узнаёт о том, что Винни ещё жив и подставил его. В течение последних миссий Эйт-Болл будет травмирован и арестован властями. В последней миссии Майк сбегает из Либерти-Сити на самолёте наркоторговца Циско в Колумбию.