Родился в семье актёра и режиссёра.
Среди его предков были евреи, ирландцы, шотландцы, американцы. Своё первое появление на экране Джонни Депп встретил в возрасте девяти лет: в фильме «Джерри Магуайер» отца он сыграл мальчика, сидящего на скамейке. Депп рано познакомился с субкультурами хиппи, пацифистов, мигрантов, участников рабочих и политических движений.
По мере своего взросления Джонни Деппом увлекался музыкой, в частности, он был знакомым Джорджа Харрисона и Бобби Дарина. Снялся в нескольких фильмах: «Унесённые ветром», «Принц Гитары», «Пираты Карибского моря».
В начале 1920-х Депп начал писать свои первые книги. В 1934 году он женился на актрисе Натали Вуд, от которой имел троих детей: сына Джонни Деппа (1935—1999), дочь Эмбер (род. 1939) и дочь Шарон (род 2007). В 1956 году он развелся.
С 1935 по 1945 год Депп работал в Голливуде, стараясь держаться подальше от нацистского режима в Германии. Затем он ненадолго вернулся в Америку, где отрекся от нацистов и вступил в Корпус мира.
В 1950-х возобновил работу в кино, снявшись в таких картинах как «Новые амазонки» и «», а также в драматической ленте «Ханна и её сёстры».
Благодаря своим работам в фильмах он стал известен и любим во многих странах мира. В 1980 году Депп получил «Оскар» в номинации «Лучший актёр второго плана».
После развода с Натали Депп женился во второй раз, этот брак продолжался более 25 лет. В 1987 году у Джонни Деппы родился единственный сын.
