Внутренняя политика
Василий III считал, что власть великого князя ничто не должно ограничивать. Пользовался активной поддержкой Церкви в борьбе с феодальной боярской оппозицией, круто расправляясь со всеми недовольными. В 1521 году митрополит Варлаам был сослан из-за отказа участвовать в борьбе Василия против князя Василия Ивановича Шемячича, князья Рюриковичи Василий Шуйский и Иван Воротынский были изгнаны. Дипломат и государственный деятель Иван Берсень-Беклемишев был казнён в 1525 году из-за критики политики Василия, а именно из-за открытого неприятия греческой новизны, которая пришла на Русь вместе с Софией Палеолог. В течение правления Василия III увеличилось земельное дворянство, власти активно ограничивали иммунитет и привилегии бояр — государство шло по пути централизации. Однако деспотические черты управления, в полной мере проявившиеся уже при его отце Иване III и дедушке Василии Тёмном, в эпоху Василия только ещё более усилились.
В церковной политике Василий, во время брака с Соломонией, поддерживал нестяжателей, а после развода с ней и размолвке из-за этого как со своим советником иноком Вассианом, так и другими людьми церкви и светскими, стал поддерживать иосифлян, которые поддержали его. Максим Грек, Вассиан Патрикеев и другие нестяжатели были приговорены на Церковных соборах кто к смертной казни, кто к заточению в монастырях по причине придирок и клевет на них.
В правление Василия III были созданы «Уложение о вотчинах» и «Устав о слободах» (о них известно по косвенным источникам, так как сами документы не сохранились).
Как сообщал Герберштейн, при московском дворе считалось, что Василий властью превосходил всех монархов мира и даже императора. На лицевой стороне его печати имелась надпись: «Великий Государь Василий Божией милостью царь и господин всея Руси». На оборотной стороне значилось: «Владимирской, Московской, Новгородской, Псковской и Тверской, и Югорьской, и Пермской, и многих земель Государь».
Время правления Василия — эпоха строительного бума на Руси, начавшегося во время правления его отца. В Московском Кремле возведён Архангельский собор, а в Коломенском построена Церковь Вознесения Господня. Строятся каменные укрепления в Туле, Нижнем Новгороде, Коломне и других городах. Основываются новые поселения, остроги, крепости.
Объединение русских земель
Василий в своей политике в отношении других княжеств продолжал политику своего отца по собиранию русских земель.
В 1509 году, находясь в Великом Новгороде, Василий приказал собраться при нём псковскому посаднику и прочим представителям города, в том числе и всем челобитникам, недовольным ими. По прибытии к нему в начале 1510 года на праздник Крещения Господня, псковичи были обвинены в недоверии великому князю и их наместники были казнены. Псковичи были вынуждены просить Василия принять себя в его отчину. Василий приказал отменить вече. На последнем в истории Псковской республики вече было решено не сопротивляться и выполнить требования Василия. 13 января был снят вечевой колокол и со слезами отправлен в Новгород. 24 января Василий прибыл в Псков и поступил с ним так же, как и его отец с Новгородской республикой в 1478 году. 300 самых знатных семей города были переселены в Московские земли, а их деревни отданы московским служилым людям.
Наступила очередь Рязани, давно уже лежавшей в сфере влияния Москвы. В 1517 году Василий призвал к себе в Москву рязанского князя Ивана Ивановича, пытавшегося вступить в союз с крымским ханом, и велел посадить его под стражу (в дальнейшем Ивана постригли в монахи и заточили в монастырь, а его удел забрал себе в 1521 году. После Рязани было присоединено Стародубское княжество, в 1523 году — Новгород-Северское, с князем которого Василием Ивановичем Шемячичем поступили по примеру рязанского — заточили в Москве.
Внешняя политика
В начале правления Василию пришлось начать войну с Казанью. Поход был неудачен, русские полки, которыми командовал брат Василия, князь углицкий Дмитрий Иванович Жилка, были разбиты, но казанцы запросили мира, который и был заключён в 1508 году. В то же время Василий, воспользовавшись смутой в Литве после смерти князя литовского Александра, выставил свою кандидатуру на престол Гедимина. В 1508 году взбунтовавшийся литовский боярин Михаил Глинский в Москве был принят очень радушно. Война с Литвой привела к довольно выгодному для Московского князя миру в 1509 году, по которому литовцами были признаны захваты его отца.
В 1512 году началась новая война с Литвой. 19 декабря Василий, Юрий Иванович и Дмитрий Жилка выступили в поход. Смоленск был осаждён, но взять его не получилось, и русское войско вернулось в Москву в марте 1513 года. 14 июня Василий снова выступил в поход, но, отправив воевод к Смоленску, сам остался в Боровске, ожидая, что будет дальше. Смоленск снова был осаждён, а его наместник, Юрий Сологуб, разбит в открытом поле. Только после этого Василий самолично приехал к войскам. Но и эта осада была неудачной: осаждаемым удавалось восстанавливать разрушаемое. Опустошив окрестности города, Василий велел отступить и возвратился в ноябре в Москву. 8 июля 1514 года войско во главе с великим князем в третий раз выступило к Смоленску, на этот раз вместе с Василием шли его братья Юрий и Семён. Новая осада началась 29 июля. Артиллерия, которой руководил пушкарь Стефан, наносила осаждаемым тяжёлые потери. В тот же день Сологуб и духовенство города вышли к Василию и согласились сдать город. 31 июля жители Смоленска присягнули великому князю, и Василий 1 августа вступил в город. Взятие Смоленска, ставшее результатом трёх смоленских походов, стало самым крупным военным успехом Василия III на западном направлении за всё время его правления.
Вскоре были взяты окрестные города — Мстиславль, Кричев, Дубровны. Но Глинский, которому польские летописи приписывали успех третьего похода, вступил в сношения с королём Сигизмундом I. Он рассчитывал, что получит от Василия III Смоленск в качестве вотчины, однако государь решил иначе. Очень скоро заговор разоблачили, а самого Глинского заточили в Москве. Некоторое время спустя русское войско, которым командовал Иван Челядинов, потерпело тяжёлое поражение под Оршей, но литовцы вернуть Смоленск так и не смогли.
В 1518 году казанским ханом стал дружески настроенный к Москве Шах Али-хан, но правил он недолго: в 1521 году его сверг крымский ставленник Сахиб Гирей. В том же году, выполняя союзные обязательства с Сигизмундом I, крымский хан Мехмед I Гирей объявил набег на Москву. Вместе с ним из своих земель выступил казанский хан, под Коломной крымчаки и казанцы объединили свои армии вместе. Русское войско под руководством князя Дмитрия Бельского потерпело поражение на реке Оке и было вынуждено отступить. Татары подошли к стенам столицы. Сам Василий в то время уехал из столицы в Волоколамск собирать армию. Магмет-Гирей не собирался брать город: опустошив округу, он повернул обратно на юг, опасаясь астраханцев и собранного Василием войска, однако, взяв с великого князя грамоту о том, что тот признаёт себя верным данником и вассалом Крыма. На обратном пути, встретив войско воеводы Хабара Симского у Переяславля Рязанского, хан начал на основании этой грамоты требовать капитуляции его войска. Но, выпросив татарских послов с этим письменным обязательством к себе в ставку, Иван Васильевич Образец-Добрынский (такое было родовое имя Хабара) удержал грамоту, а татарское войско разогнал пушками.
В 1522 году в Москве опять ожидали крымцев, Василий с войском даже сам стоял на Оке. Хан так и не пришёл, однако опасность со стороны степи не миновала. Поэтому Василий в том же 1522 году заключил перемирие с литовцами, по которому Смоленск остался за Москвой. Казанцы же всё не успокаивались. В 1523 году, в связи с очередной резнёй русских купцов в Казани Василий объявил новый поход. Разорив ханство, на обратном пути он основал город Васильсурск на Суре, который должен был стать новым надёжным местом торга с казанскими татарами. В 1524 году после третьего похода на Казань был свергнут союзный Крыму Сахиб Гирей, а вместо него ханом был провозглашён Сафа Гирей.
В 1527 году было отражено нападение Исляма I Гирея на Москву. Русские войска заняли оборону в 20 км от Оки. Осада Москвы и Коломны длилась пять дней, после чего московская армия перешла Оку и разгромила крымское войско на реке Осётр. Очередное степное нашествие было отбито.
В 1531 году по просьбе казанцев ханом был провозглашён касимовский царевич Джан-Али хан, однако продержался он недолго — после смерти Василия его свергла местная знать.