Группа под руководством Комплексного онкологического центра Джорджтауна Ломбарди пришла к выводу, что опухоли в конечном итоге станут устойчивыми к лекарственным ингибиторам (получившие название YAP / TAZ - ингибиторы или эффекторы), которые сейчас находятся в стадии доклинической разработки. Но в том же исследовании, опубликованном в Developmental Cell, они утверждают, что сочетание этих ингибиторов с другим лекарством, которое сейчас присутствует на рынке, может нанести желаемый смертельный удар по раковой опухоли, пишет источник Drug Discovery&Development.
«Наше исследование подтверждает, что ингибиторы YAP / TAZ на начальном этапе могут приносить пользу при лечении широкого спектра опухолей, но, углубившись в то, как они будут работать, мы также нашли потенциальный способ расширить их преимущества для пациентов», - рассказывает Чунлинг Юи - старший автор исследования и доцент программы биологии опухолей Джорджтауна Ломбарди.
Путь YAP / TAZ, как известно, играет центральную роль в росте, выживании и распространении ряда опухолей, таких как рак груди, колоректальный рак, рак печени, поджелудочной железы и почек. Чунлинг Йи и ее команда, в которую вошли исследователи из Франции и Пенсильванского университета, попытались выяснить, как именно этот путь так эффективно помогает развитию раковых клеток. Они знали, что YAP и TAZ действуют сходно: у них очень похожие функции, особенности строения их белков схожи, и поэтому они действуют как резервная копия друг друга.
Сигнальный путь Hippo
YAP и TAZ являются частью сигнального пути «Hippo», который включает как опухолевые супрессоры (гены, подавляющие экспрессию других генов), так и онкогены. Белки YAP и TAZ являются онкогенными, и в некоторых опухолях один или другой, либо оба, сверхэкспрессируются. Название Hippo означает, что мутации в супрессорах опухолей в этом пути или экспрессия онкогенов могут привести к неконтролируемому росту. Таким образом, элемент пути Hippo, Merlin / NF2, является опухолевым супрессором, который при мутации приводит к развитию некоторых видов рака почек, а также к наследственному синдрому нейрофиброматоза 2 типа (NF2), синдрому опухоли нервной системы, который в основном поражает детей.
Эксперименты с YAP / TAZ
Юи долгое время изучала NF2, и в этом исследовании она стремилась понять, какая взаимосвязь существует между YAP / TAZ и NF2. Проведя опыты на мышах, команда ученых обнаружила, что подавление пути YAP / TAZ сокращает развитие опухоли с дефицитом NF2.
Это открытие подтвердило пользу использования ингибитора YAP / TAZ, но теперь исследователям предстояло объяснить, почему опухоли уменьшились? Они обнаружили, что YAP / TAZ способствует росту опухоли, потому что действуют как метаболический регулятор; они поддерживают поток энергии, производимой глюкозой (сахаром) к раковым клеткам, чтобы создавать все новые клеточные компоненты, необходимые для расширения и роста.
Результаты исследований
Команда обнаружила, что ингибиторы YAP / TAZ препятствует потреблению опухолевыми клетками глюкозы, заставляя их использовать свои собственные митохондрии для производства энергии. (YI говорит, что YAP / TAZ независимо подавляют использование собственной митохондрии клеткой, потому что этот метод получения энергии может быть токсичным для клеток.) В результате митохондрии в раковых клетках NF2 перестали функционировать в результате ингибирования YAP / TAZ. Был вызван сильный окислительный стресс, который повредил опухолевые клетки, уменьшив их размер и остановив рост. Однако со временем в игру вступают другие сигнальные пути, которые позволяют опухолевым клеткам перестраивать свою метаболическую сеть, чтобы выжить в новых условиях питания, делая их независимыми от молекулярного пути YAP / TAZ. Исследователи обнаружили, что использование траметиниба (одобренного в 2013 году для лечения меланомы) или аналогичных препаратов в дополнение к ингибиторам YAP / TAZ нарушает этот перекрестный обмен.
«Наша работа раскрывает сложные метаболические и сигнальные схемы, сосредоточенные вокруг YAP / TAZ, которые регулируют рост и выживаемость раковой опухоли», - говорит Юи. «Этой идее нужно следовать при клинических испытаниях».
Материал подготовлен редакцией сайта robot-davinci.ru.