Царствование хорезмшахов длилось недолго. В 1219 году губернатор в Отраре на убил караван торговцев, присланный Чингисханом. Чингисхан послал послов попросить объяснений. Но губернатор убил их тоже. После ожесточенной борьбы в 1220 году монголы завоевали современный Узбекистан. Они разрушили основные города, такие как Самарканд, Бухара и Ташкент. Чингисхан был безжалостен к осажденным городам. Он убивал население городов, которые сопротивлялись. Чингисхан поделил свою империю между своими четырьмя сыновьями. Нынешний Узбекистан был в руках его второго сына, Чагатая. Он является основателем династии Чагатаидов. Чагатайское ханство было основано в 1219 году. Это турецко-монгольское государство включало в себя четыре нынешние страны Центральной Азии, южный Казахстан, западный китайский Синьцзян и северный Афганистан. Чагатайское ханство существовало с 1229 по 1347 год. В первой половине XIV века государство чагатайдов раскололось на две части: кочевой Монголистан и Мавараун-Нахр. В 1347 году вождь племени карнау Казаган (Казган) убил последнего великого хана чагатаидов Казанхана и провозгласил себя эмиром («правителем»).
Эмир Казаган и его сын Абдулла управляли нынешним Узбекистаном до 1360 года. После убийства Абдаллы страна погрузилась в хаос.