В 330 г. до н. Центральная Азия была завоевана Александром Македонским. Он основал город на Окс (Аму-Дарья). Этот город в настоящее время известен как Термез.
В Мараканде, нынешнем Самарканде, Александр Великий женился на Роксане. Она была дочерью Оксиарта, местного согдийского вождя. Александр Македонский воспользовался своим браком, чтобы победить народное сопротивление в Согдиане. Спитамен является национальным героем народов Центральной Азии. Он вел борьбу против Александра Македонского. Когда Александр Македонский был на берегу Сырдарьи, Спитамен поднял восстания и уничтожил гарнизон македонцев. В 329 году Спитамен отбил Самарканду. Узнав эту новость, Александр вернулся и подавил это восстание. После ожесточенной схватки Спитамен сбежал в Хорезм. Остатки армии Спитамен сражались с захватчиками в Согдиане и Бактрии. Есть разные легенды о смерти Спитамен. По одной из них, собственные командиры Спитемена убили его и подарили голову Александру Македонскому. По другой, жена Спитамена убила его и подарила голову Александру , веря в его обещание жениться на ней. Но правитель мира не выполнил свое обещание. Но есть также предположения, что жена Спитамена была жертвой клеветнических обвинений Александра Македонского. Александр женил 10 000 греков на 10 000 местных девушек в 324 году до нашей эры. В 323 году до н. э. Александр покидает Мараканду, чтобы завоевать цитадель вместо нынешнего Ташкента. На Яксарте (Сыр-Дарья) он построил город-крепость по имени Александрия Эскате (крайняя). Он также построил семь городов-крепостей. Все эти города назывались Александрия. После смерти Александра Македонского в 323 году до н.э. его генерал Селевк стал основал свою империю. Он основал династию Селевкидов. При царствовании Селевка II состояние Селевкидов ослабелось. В 250 году до н.э, Диодот I основал греко-бактрийское царство в Бактрии. Это древнее государство также включало Маргиану и Согдиану. Ее столицей был город Бактр. Торговля, искусство, культура были очень развиты. Государство было централизованным.