За четыреста лет своей истории Донской монастырь повидал немало трагедий.
Одно из самых драматических событий произошло здесь в сентябре 1771 года, когда в Москве вспыхнула чума. С мольбой об исцелении толпы горожан, и больные, и здоровые, прикладывались к иконе Боголюбской Божией Матери на площади у Варварских ворот. Опасаясь распространения болезни, архиепископ Амвросий, один из образованнейших людей своего времени, распорядился икону убрать. Тогда народ взбунтовался: сначала толпа разгромила Чудов монастырь в Кремле, а на следующий день отправилась в монастырь Донской, где укрылся архиепископ, где растерзала его.
По приказу Екатерины II убийцы Амвросия были казнены через повешение на Красной площади. Эпидемия чумы унесла почти 57 000 жизней.
Впоследствии Амвросий был захоронен в Малом соборе, надгробный памятник с места его погребения сохранился до сих пор, но самые древние захоронения монастыря можно увидеть в подклете Большого собора, где разместился ещё один храм — Сретенский.
В 1712 году под алтарем Большого собора освящают церковь Сретения Господня. Средства на ее возведение пожертвовал царь одной из областей Грузии Арчил, который был похоронен здесь впоследствии вместе с сыновьями. Данная церковь с этого времени становится усыпальницей для многих грузинских культурных и политических деятелей