Большинство миссий игрок получает от криминальных боссов и прочих персонажей игры, а также при помощи нескольких телефонных автоматов, расположенных на территории города. Но также можно получить дополнительные поручения, если игрок доберётся до определённого места в игровом мире или сядет в определённый автомобиль. После того, как игрок получает задание, он не может браться за выполнение других миссий, пока не завершит (или провалит) текущую.
Игрок выступает в роли безмолвного и безымянного наёмника (однако ныне он более известен в игровой индустрии как некий Клод), который при ограблении банка был подстрелен своей же сообщницей Каталиной, после чего был осуждён и арестован. Однако при транспортировке заключённых, среди которых был главный герой, на полицейский кортеж было совершено нападение, которое позволило герою совершить побег.
Действие игры разворачивается в 2001 году в вымышленном городе Либерти-Сити.