Среди множества различий в состоянии здоровья, характеризующих пандемию COVID-19, особое внимание уделяется разнице в выздоровлении между мужчинами и женщинами. Еще в феврале прошлого года исследователи заметили, что, хотя мужчины и женщины заражались COVID-19 с одинаковой скоростью, у мужчин, похоже, шансов умереть от этой болезни гораздо больше.
Свидетельства этого разрыва продолжают появляться по мере нарастания объема данных о COVID-19. Например, данные, собранные в рамках проекта «Пол, гендер и COVID-19», показывают, что у мужчин с этим заболеванием вероятность госпитализации примерно на 20 процентов выше, чем у женщин, хотя статистические данные по странам мира существенно различаются. После госпитализации мужчинам с большей вероятностью требуется интенсивная терапия, и они с большей вероятностью умрут.
Один человек, которого не удивляют эти различия - Сабра Кляйн, биолог из школы общественного здравоохранения Джонса Хопкинса. Кляйн изучает иммунные реакции на вирусные инфекции более двух десятилетий и говорит, что COVID-19 помогает пролить свет на важную истину в биологии инфекционных заболеваний: вирусы и другие патогены не одинаково влияют на женщин и мужчин. И, по крайней мере некоторые из этих различий нельзя объяснить просто различиями в уязвимости или рискованном поведении между женщинами и мужчинами - все сводится к биологии.
За последние несколько лет в исследовательском сообществе прижилась некогда спорная идея о половых различиях в иммунитете. Например, ретроспективный анализ данных о вспышках коронавирусов SARS в 2003 г. и MERS в 2013–2014 годах показал, что среди выявленных случаев риск смерти у мужчин был выше, чем у женщин. Известно, что некоторые другие вирусы, такие как гепатит С, вызывают более серьезные инфекции у мужчин. С другой стороны, аутоиммунные состояния, такие как волчанка, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, которые во многих случаях, как полагают, возникают из-за чрезмерной активации иммунных противовирусных механизмов, гораздо более распространены у женщин, что привело Кляйн и других исследователей к предположению, что ученые могут наблюдать две стороны одной медали.
Поскольку пандемия помогает привлечь внимание к влиянию пола на исход болезни, Кляйн и другие исследователи изучали механизмы, лежащие в основе различий в иммунных реакциях между мужчинами и женщинами. Как у людей, так и у других млекопитающих их результаты показывают фундаментальные различия на генетическом, клеточном и организменном уровнях, которые, по словам Кляйна, могут повлиять на подход ученых к изучению, лечению и профилактике инфекционных заболеваний человека. «SARS-CoV-2 кардинально изменил течение дискуссии. Я надеюсь, что по мере изучения, после пандемии, эти идеи начнут распространяться, и мы станем более широко рассматривать их в иммунологии и инфекционных заболеваниях».
Документирование половых различий в иммунных ответах
По словам Маркуса Альтфельда, иммунолога из Института Генриха Петта в Гамбурге, возможно, наиболее достоверный результат, который обнаружили исследователи при изучении функциональных вариаций в иммунной системе млекопитающих, заключается в том, что у женщин, как правило, вырабатываются «более мощные» иммунные ответы на вирусные инфекции, чем у мужчин. Это различие особенно очевидно в клетках врожденной иммунной системы. У женщин они имеют тенденцию быстрее реагировать на стимуляцию вирусами, которые связываются с рецепторами этих клеток, и после стимуляции запускают производство большего количества противовирусных сигнальных молекул. «На самом деле это первый шаг к иммунному ответу против вируса», - объясняет Альтфельд.
Его группа сосредоточилась на toll-подобном рецепторе 7 (TLR7) - белке, участвующем в обнаружении однонитевой РНК в цитоплазме клетки и реагировании на нее, что является ранним предупреждением при вторжении вируса. Еще в 2009 году Альтфельд, тогда работавший в Гарвардской медицинской школе, и его коллеги наблюдали, что определенные иммунные клетки, несущие TLR7, известные как плазмацитоидные дендритные клетки, у женщин в ответ на стимуляцию участками РНК ВИЧ вырабатывают значительно больше интерферонов, чем клетки мужчин.
Другие исследователи обнаружили, что нейтрофилы, наиболее распространенный тип лейкоцитов в иммунной системе млекопитающих, по-видимому, более чувствительны к передаче сигналов интерферона, если они взяты у женщин. В частности, согласно исследованию, опубликованному в прошлом году Марианой Каплан и ее коллегами из Национального института артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний, женские клетки демонстрируют более сильную активацию нескольких генов, участвующих в иммунной защите.
Исследования последних нескольких лет также указали на половые различия в развитии адаптивного иммунитета. Кляйн, который использует противогриппозные вакцины для экспериментального изучения реакции мышей на иммунную стимуляцию, обнаружил, что самки животных, как правило, вырабатывают более сильные нейтрализующие реакции антител. Т-клетки, которые обычно связаны с адаптивными иммунными ответами, но могут играть роль и во врожденном иммунитете, также обладают полоспецифическими характеристиками. Например, многочисленные исследования указывают на большее, чем у мужчин, количество вспомогательных Т-клеток у детей и взрослых женского пола, которые способствуют активации крупных участков адаптивной иммунной системы.
Кляйн говорит, что более сильные иммунные реакции, проиллюстрированные этими и аналогичными исследованиями с точки зрения здоровья, вероятно, являются палкой о двух концах. С одной стороны, повышенная иммунная активация у женщин может способствовать ограничению количества вирусов в организме - эффект, наблюдаемый, например, у людей с ВИЧ - поскольку женщины, как правило, имеют гораздо более низкую вирусную нагрузку, чем мужчины, в первые несколько лет после инфицирования. Кроме того, после вакцинации против гриппа, желтой лихорадки, лихорадки денге и некоторых других вирусов у женщин, по-видимому, лучше вырабатываются защитные реакции антител, чем у мужчин. С другой стороны, эта же биология, вероятно, также предрасполагает женщин к заболеваниям, вызванным сверхактивными иммунными реакциями, отмечает Кляйн. «Обратной стороной этого устойчивого иммунитета является то, что 80 процентов всех пациентов с аутоиммунными заболеваниями - женщины», - говорит она. «У нас гораздо больше шансов заболеть аутоиммунными заболеваниями, и у нас значительно больше шансов заболеть множественными аутоиммунными заболеваниями».
Женщины также подвергаются большему риску прогрессирования заболевания при некоторых инфекциях, вызванных взаимодействием с иммунной системой, таких как ВИЧ-инфекция, которая у женщин переходит в СПИД быстрее, чем у мужчин. Группа Альтфельда сообщила о клинических данных, показывающих, что женщины с ВИЧ имеют более высокую активацию Т-клеток - основной признак прогрессирования заболевания - чем мужчины с такой же вирусной нагрузкой, и в своем исследовании 2009 года пришли к выводу, что более сильная передача сигналов TLR7 у женщин, вероятно, является причиной этого отличия.
Хотя многие детали инфекции SARS-CoV-2 еще предстоит описать, несколько исследований уже намекнули, что половые факторы в функционировании иммунной системы могут быть причиной некоторых различий в течении заболевания COVID-19, включая тот факт, что мужчины, по-видимому, подвергаются большему риску смерти. Акико Ивасаки и его коллеги из Йельского университета недавно показали, что пациенты женского пола, госпитализированные с COVID-19, имели большее количество активированных Т-клеток, чем пациенты мужского пола. Это подтверждает идею о генерировании женским организмом более сильного иммунного ответа на SARS-CoV-2, что и может быть причиной более сильной защиты от тяжелого течения болезни.
Между тем, ранние исследования длительного, слабовыраженного течения COVID, при котором симптомы держатся недели или месяцы после заражения, уже указывают на преимущество женщин. Хотя это состояние глубоко не изучено, некоторые исследователи предположили, что заболевание может быть опосредовано Т-клетками и может включать атаку на аутоантигены - молекулярные маркеры на собственных клетках человека - точно так же, как аутоиммунное состояние.