Первые годы Сантьяго были сложными, так как город был атакован и 11 сентября 1541 года сожжен отрядом из 5 тысячам индейцев во главе с Мичималонко. К трудностям, связанными с реконструкцией города долгое время добавлялась еще и нехватка продовольствия и одежды.
В 1547 году Вальдивия решил поехать в Перу, чтобы пополнить запасы и оказать помощь в подавлении социального восстания, которое происходило в центре вице-короля. Он прибыл как раз на битву при Джакихауане, в которой Педро де ла Гаска спешил нанести последний удар по Гонсало Писарро и его последователям, которые подняли большое восстание и обезглавили вице-короля.
Лидеры восстания были убиты, и в качестве награды Вальдивия был подтвержден в качестве губернатора Чили.
По возвращении Вальдивия приступил к завоеванию земель, расположенных к югу от Сантьяго. Его цель состояла в том, чтобы расширить губернаторство до Магелланова пролива. В результате исследований были основаны города Консепсьон (1550), Империал (1552), Вильяррика (1552), Вальдивия (1552) и Лос-Лиминес (1553). Вернувшись на север, Вальдивия основал в Араукании форты Арауко, на берегу моря, и Тукапель и Пурен в западных и восточных предгорьях горного хребта Науэльбута (1553).
К этим фортам следует добавить более ранний - Серена (1544), основанный Хуаном Бохоном, после разрушения и сожжения, форт был восстановлен в 1549 году Франсиско де Агирре. На той же высоте, но через горный хребет, в провинции Тукуман, Агирре основал по приказу Вальдивии город Сантьяго-дель-Эстеро (1553).
С основанием каждого города земли и имущество индейцев перераспределялось в пользу колонистов, и создавался кабильд. С основанием городов и фортов к югу от реки Биобио Вальдивия полагался на покорность народа мапуче, но реакция не заставила себя долго ждать. В конце 1553 года вспыхнуло крупное восстание во главе с молодым коренным вождем Лаутаро, который до этого служил Вальдивии и поэтому прекрасно знал его военные стратегии.
25 декабря 1553 года Лаутаро достиг решающего триумфа, победив, захватив и убив Вальдивию в форте Тукапель. После этого сопротивление коренных народов настолько усилилось, что Консепсьон был оставлен, и испанская оборона должна была быть организована возле Сантьяго.
Несколько лет спустя, 1 апреля 1557 года, лагерь Лаутаро, который шел по дороге на Сантьяго со своей армией, был неожиданно атакован войсками Франсиско де Вильягра в Петероа, на берегу реки Матакито. Во время боя вождь мапуче был убит.
