Через три года после возвращения Диего де Альмагро, в 1539 году, Педро де Вальдивия, опытный военный и соратник Франсиско Писарро в войне против Альмагро, попросил у своего капитана и губернатора разрешения совершить экспедицию в Чили. Это, потому что король Карл V уполномочил Писарро уничтожить новый Толедо, после смерти Альмагро. Франсиско Писарро согласился, назначив Вальдивию вице-губернатором; но оставил в своих руках организационные вопросы и вопросы финансов.
Чтобы финансировать эту кампанию, Вальдивия использовал свои наделы, которые он получил за свое участие в подавлении восстания инков в Куско - долину корицы и серебряный рудник. Однако этого было недостаточно. Он пошел на сотрудничество с богатым испанским купцом Франсиско Мартинесом, с которым обязался поделиться пополам тем, что добудет.
Эта вторая экспедиция в Чили предназначалась для завоевания и основания стабильных поселений, поэтому были взяты семена и домашние животные. Вальдивия должен был разделить экспедицию с Педро Санчо Де Ла серпом, которому Карл V предоставил в 1539 году разрешение на открытие и управление землями, расположенными к югу от Магелланова пролива и островов вокруг него. В группе была и вдова Инес де Суарес. Известия об отсутствии больших богатств и тяготах путешествия сказались на наборе солдат. Экспедиция вышла из Куско в январе 1540 года, с одиннадцатью солдатами и несколькими десятками представителей коренных народов, следуя пустынному маршруту, по которому вернулся Альмагро. Во время пути к колонне присоединились несколько групп конкистадоров, которые потерпели неудачу в современной Боливии. В начале, это были 16 человек, которые прибыли с Родриго де Арайей, затем около 80, которых собрал Франсиско де Вильягра. В Сан-Педро прибавилось еще 25 испанцев под командованием Франсиско де Агирре. После покушения на Вальдивию Санчо Де Ла серп был арестован и вынужден письменно распустить компанию, которую он привел с собой, отказавшись от прав на ожидаемую добычу, которую они согласились разделить. После изгнания нескольких его сообщников экспедиция возобновилась.
В Копьяпо прибавилось еще 20 испанцев. Педро де Вальдивия сумел собрать 150 человек пеших и конных, а также большое количество людей из коренных народов. Со всей этой силой он завладел именем короля территорией, которую он назвал новой Эстремадурой, поскольку на этом расстоянии и широте заканчивались права Писарро.
Спустя почти год, в декабре 1540 года, экспедиция прибыла в долину реки Мапочо, первое место завоевания. Условия местности, климат, обильное количество населения -все это позволяло создать город, который со временем станет столицей Чили.
12 февраля 1541 года Вальдивия основал Сантьяго-дель-Нуэво-энд на своего рода острове, образованном двумя рукавами реки Мапочо, у подножия Серро-Уэлен ,который испанцы назвали Сент-Люсией. Он выбрал это место, потому что река и холм были естественной защитой на случай нападения.
Всего через несколько недель, 7 марта, Вальдивия учредил кабильдо - систему госуправления, аналогичное нынешним муниципалитетам-в составе двух мэров и шести регентов, которые принимают решения об управлении городом, прокурора, который принимает пожелания и требования соседей, дворецкого, который управляет средствами, старшего шерифа, начальника полиции и тюремного надзирателя; верного исполнителя, который следит за соблюдением установленных цен, и других мелких чиновников. Первыми мэрами Сантьяго были Франсиско де Агирре и Хуан де Авалос Юфре.
Наиболее выдающиеся солдаты получили звание лоббистов, своего рода судей, ответственных за обеспечение правосудия. В июне 1541 года кабильдо призвал всех соседей к собранию, узнав о возможной смерти Писарро от рук альмагристов (сторонников Дьего де Альмагро) и опасаясь потери поручений, предоставленных Вальдивия. Он был назначен губернатором и генерал-капитаном Чили от имени Его Величества и по воле народа. На следующий день Вальдивия поблагодарил своих товарищей, раздав им земли (мерседес) и индейцев (энкомьенды).