Племянница последнего византийского императора Константина XI родилась в Греции, после падения византийской империи юность провела в Риме, долго вынуждена была скрываться, но в итоге с семьей остановились при дворе папы Сикста IV
Вскоре в целях сближения католической и православных церквей папой был предложен возможный вариант бракосочетания молодой девушки с рано овдовевшим русским князем Иваном III. Иван III посоветовался с матерью, митрополитом и боярами, и принял положительное решение. Мотивы, вероятно, были связаны со статусом, и недавно овдовевший монарх согласился жениться на греческой принцессе.
Переговоры о браке длились три года и только в 1472 году принцесса со свитой выехали из Рима. О внешности принцессы говорилось, что она была невысокого роста, обладала очень красивыми глазами и удивительной белизной кожи.
Маршрут путешествия: из Италии через Германию, в порт Любек. Приходилось объезжать Польшу, так как в этот момент она находилась с Иваном III в состоянии конфликта. Морское путешествие через Балтику заняло 11 дней. Корабль пристал в Таллине, откуда кортеж в октябре 1472 года проследовал через Тарту, Псков и Великий Новгород. 12 ноября 1472 года София въехала в Москву.
22 ноября в Успенском Соборе состоялось венчание княжеской четы. Для нее были выстроены особые хоромы. В целом можно утверждать, что семейная жизнь сложилась счастливо, она стала советчицей и помошницей своему мужу, он прислушивался к ней в решении сложных вопросов.
В последующие годы великокняжеская семья значительно увеличилась: Софья родила великому князю в общей сложности девятерых детей — пятерых сыновей и четырёх дочерей. Одним из потомков стал Василий III и Иван Грозный.
Этот брак князя стал поводом для создания боярских группировок, часть поддерживала наследника и сына князя от первой жены, а часть полностью признавало новую княгиню.
В 1503 году она скончалась и была похоронена в усыпальнице Вознесенского Собора рядом с могилой первой жены князя.