Уильям (настоящее имя актера) стал седьмым, предпоследним ребенком в многодетной семье врача Уильяма Альфреда Дефо и медицинской сестры Мюриэль Изабель.
Он ненавидел, когда его называли Билли (сокращенный вариант его имени), поэтому при первой же возможности сменил имя на Уиллем.
Мальчик был совсем не похож на двух своих братьев и пятерых сестер и стал единственным, кто посвятил свою жизнь творчеству (остальные связали жизнь с правом и медициной). В детстве он постоянно шутил, кривлялся и смешил окружающих, что не раз выручало его в сложных ситуациях.
Окончив школу, юноша поступил в университет Милуоки на отделение драмы, но через полтора года бросил учебу и стал гастролировать с молодежным экспериментальным театром Theatre X, превратившись по сути в бродячего артиста. Через четыре года Уиллем решил осесть в Нью-Йорке и устроился в театр Performance Group.Тогда же Дефо стал пытаться пробиться в кино. Первая попытка не увенчалась успехом: при монтаже его роль просто вырезали по прихоти режиссера. Но это не остановило амбициозного юношу, и через два года он громко заявил о себе в картине «Без любви». Дальше последовали роли в фильмах «Улица в огне», «Закусочная на колесах», «Голод» и «Жить и умереть в Лос-Анджелесе».