Сан-Хуан - одно из древнейших поселений европейцев в Новом Свете. Колумб назвал остров Сан Хуан де Баутиста, в честь святого Иоанна Крестителя . Основной этап колонизации острова испанцами начался в 1508 г., когда на остров прибыл с отрядом конкистадоров Хуан Понсе де Леон (став первым губернатором острова), который основал поселение Капарра (названное в честь провинции Касерес в Испании, откуда был родом тогдашний губернатор карибских территорий Испании Николас де Овандо), которое сейчас известно как участок Гуайнабо Пуэбло-Вьехо к западу от теперешнего Сан-Хуана. Год спустя, в 1521 году, колония была перенесена на новое, более удобное место, западный конец скалистого островка, в устье гавани Сан-Хуан тогда называвшееся Пуэрто-Рико (на испанском - «богатый порт» или «хороший порт»), из-за своей географической схожести с Гран - Канарией на Канарских островах, тогда же новой колонии было дано официальное имя, San Juan Bautista de Puerto Rico, в честь Иоанна Крестителя, тем самым была продолжена традиция называния городов созвучно названию, которое Христофор Колумб изначально дал острову.
С названием острова и его столицей связан географический курьёз. Из-за путаницы с названиями острова и столицы, с 1520-х моряки и торговцы стали называть весь остальной (главный) остров — «Isla de Puerto Rico» («остров Пуэрто-Рико»). Название Сан-Хуан перешло к столице территории и к небольшому острову «Старый Сан-Хуан» - бывшему поселению «Пуэрто-Рико». Эти названия так закрепились на европейских морских картах.
Во время испанской колонизации большинство городского населения проживало в месте, сейчас известном как Старый Сан-Хуан. Этот район находится на западной половине маленького острова под названием Isleta de San Juan, который соединён с большим островом двумя мостами и мостовой. Островок, охватывающий площадь 122 км², также содержит район рабочего класса Пуэрта де Тьерра и большую часть зданий центрального правительства Пуэрто-Рико, включая Капитолий Пуэрто-Рико. Главная центральная часть города характеризуется узкими булыжными улицами и живописными зданиями колониальных времён, некоторые из которых восходят к XVI и XVII векам. Районы старого города окружены массивными стенами, несколькими оборонительными сооружениями и примечательными фортами: Форт Сан Фелипе дель Морро XVI века
и Форт Сан Кристобаль XVII века,
а также Эль Паласио де Санта Каталина, также известный как Ла Форталеса,
который выполняет роль особняка губернатора. Англичанами, Французами и Голландцами неоднократно предпринимались попытки захватить Пуэрто-Рико, но они каждый раз терпели поражение.
Сейчас старый Сан-Хуан, также известный как Старый Город, является главной культурной туристической достопримечательностью Пуэрто-Рико. В XX веке главные населённые центры вышли далеко за стены старого города, на основной остров Пуэрто-Рико, и слились с колониями к востоку и к югу от Старого Сан-Хуана. В результате, теперь город состоит из множества районов.