Святитель Кирилл является по преимуществу носителем духовного и богословского наследия святителя Афанасия. Влияние святителя Афанасия сказывается, в первую очередь, на его радикальном христоцентризме. На его учении о Святом Духе так же лежит отпечаток последовательного христоцентризма, хотя творения Кирилла относятся к периоду завершения начавшегося при святителе Афанасии конфликта с духоборцами. Кирилл Александрийский выходит за рамки учения об освящении, которое есть дело преимущественно Святого Духа. Он говорит об участии Святого Духа в деле Творения. Гармония и сплоченность сил небесных так же является Его делом. Конфликт Церкви с ересями заставляет защитников православия подчеркнуть спасительное значение исповедания Божественности как Слова, так и Духа.
Святитель Кирилл, решив выступить против Нестория в защиту Православной веры, пишет несколько посланий. Первым памятником борьбы святителя Кирилла с Несторием было послание святителя к монахам египетским, среди которых он указывает на некоторые пагубные толки о Святой Деве. К этому же времени относятся еще три послания святителя о вере: одно к императору Феодосию и два к императрицам, сестре и супруге императора. Во всех выше указанных посланиях святитель Кирилл в полемическом тоне высказывается против Нестория и его наименования Святой Девы «Христородицей».
Кирилл в своих письмах старался образумить и самого Нестория: «…тебе, как брату в Господе, напоминаю, чтобы ты в поучительных словах своих со всякою внимательностью предлагал народу учение веры и имел в мыслях, что соблазнить и единого из меньших, верующих во Христа, заслуживает непощадный гнев Бога» показывая, как далеко отступил он от апостольских преданий. Несторий упорствовал и, порицая своего увещателя, в своих письмах выставлял его человеком дерзким и неученым. Не ограничиваясь пределами Константинопольской империи, он возмущал и римлян. Несторий направлял свои проповеди к римскому епископу Целестину. Так же и Кирилл послал к Целестину свое послание. В связи с этим епископ Целестин немедленно собрал в Риме собор. На соборе был тщательно рассмотрен смысл учения Нестория. По приговору всего собора губительная ересь была осуждена. Епископ Целестин известил Нестория о том, что он подвергнется анафеме и лишению епископской чести, если в продолжение десяти дней торжественно не отречется от ереси. «Так, верно знай, что нами постановлено такое определение: если ты не будешь учить о Христе Боге нашем так, как верует римская, александрийская и вся вселенская Церковь… и если ты в продолжении 10 дней не отречешься от нечестивого нового учения, то будешь отлучен от всякого общения с кафолической Церковью». Кириллу он предписал объявить суд над Несторием, если тот не раскается, и изгнать его из общества верующих.
Действуя благоразумно, Кирилл собрал собор в Александрии и отправил к Несторию четырех епископов, для того чтобы они вразумили его, и доставили бы ему послания от собора, содержащие в себе 12 глав анафематств. В первом анафематизме против Нестория свт. Кирилл дает четкую формулировку веры Церкви в то, что Дева Мария именуется Богородицею, поскольку «Она по плоти родила Слово сущее от Бога Отца, ставшее плотию». Но Несторий ко всему этому высказал презрение. Он не допустил к себе епископов, не смотря на их убеждения. На проклятия отвечал проклятиями. Тогда святитель Кирилл понял, что необходимо собрать Вселенский Собор.