В организации Итачи встречает ещё одного предателя Конохи – Орочимару. Тот пытается завладеть глазами Учихи, но попытка оканчивается провалом. Напарником Итачи становится Кисаме. Вместе они отправляются собирать Биджу.
Когда приходит пора захватить Девятихвостого, Итачи и Кисаме направляются в Коноху. Помимо искомого Джинчурики, они встречают отряд Джонинов, легендарного Саннина Джирайю и Саске, собственной персоной. Молодой Учиха, желающий отомстить, кидается с «Чидори» на брата, однако Итачи попросту ломает ему руку. После появления Гая и Джирайи, «Акацки» принимают решение отступить.
Проходит несколько лет. На пути отряда из Конохи, спешащего спасти захваченного Гаару, возникает Итачи. Наруто и Какаши успешно нейтрализуют преграду и понимают, что это был не сам Итачи, а лишь пешка, контролируемая оригиналом.
При встрече с Наруто, Итачи заставляет его проглотить ворону, которая, как он утверждает, является самым эффективным средством против Саске. Затем Итачи посылает своего клона на встречу с Саске. Клон указывает местонахождение старшего брата, и младший направляется к нему. Саске сходится в бою с ослабленным после частого использования Мангекё Шарингана Итачи. На протяжении всего боя Итачи играет роль маньяка-убийцы, каким его привык видеть Саске. Исчерпав весь запас чакры, братья больше не в силах сражаться. Итачи практически удаётся завладеть глазами Саске, но в последний миг он падает и, ударившись головой о стену с гербом клана, умирает.
С наступлением Четвёртой Мировой Войны, Кабуто призывает Итачи при помощи «Эдо Тенсей». Вместе с Нагато он отправляется на поле боя, где встречается с Наруто и Би. Ворона, предназначенная для Саске, срабатывает на самом Итачи и тот освобождается от контроля Кабуто. Запечатав Нагато, Итачи отправляется на поиски Кабуто, желая остановить действие «Эдо Тенсей». По пути он встречается с Саске. Теперь брат знает всю правду о той ночи и готов помочь Итачи. Братья сходятся в бою с Кабуто. Старший ловит противника в «Изанами», запечатывая его сознание в бесконечной временной петле. Далее он заставляет Кабуто отменить «Эдо Тенсей», после чего, попрощавшись с братом, исчезает навеки.