Генетический скрининг, проведенный на плодовых мушках, помог выявить ген, влияющий на тяжесть течения дефицита N-гликаназы, и показал роль генетического фона в развитии моногенных заболеваний.
В 2012 году у первого в мире пациента было диагностировано редкое генетическое заболевание — дефицит N-гликаназы. С тех пор было выявлено более 60 случаев этого заболевания. Болезнь поражает все органы и ткани организма и сопровождается низким мышечным тонусом, судорогами, задержкой развития и неспособностью вырабатывать пот, слюну и слезы. Несмотря на то, что у всех пациентов оказался нарушен один и тот же ген — NGLY1, симптомы и тяжесть течения заболевания сильно различались.
Каждое моногенное заболевание возникает на фоне уникального генетического паттерна конкретного пациента, который может оказывать серьезное влияние на то, как будет протекать болезнь. Дети с дефицитом NGLY1 начинают испытывать серьезные симптомы в раннем возрасте, что позволяет предположить, что именно индивидуальные особенности пациента, а не факторы окружающей среды влияют на клиническое течение болезни. Чтобы понять, почему симптомы болезни могут так сильно варьировать, ученые попытались найти гены, которые взаимодействуют с NGLY1.
Используя несколько линий плодовой мушки дрозофилы с разным генетическим фоном, исследователи нарушили в каждой из них ген NGLY1. В некоторых случаях мухи были нежизнеспособными, в других — доживали до взрослого состояния. Таким образом удалось подтвердить, что индивидуальный генетический фон сильно влияет на то, как долго молодые мухи могут выжить без гена NGLY1. Оказалось, что ген ncc69, имеющий человеческий аналог под названием NKCC1, может значительно снижать тяжесть заболевания.
В дальнейшем исследования были продолжены на клеточных линиях мышей. Исследователи обнаружили, что ионный насос NKCC1 принимает правильную конформацию за счет гликозилирования, а NGLY1 способствует этому, удаляя модификации с некоторых сайтов гликозилирования. В отсутствие NGLY1 ионный насос оказывается излишне модифицированным, что практически вдвое снижает активность клетки из-за нарушения баланса транспорта ионов натрия и калия.
Одной из отличительных черт дефицита N-гликаназы является неспособность производить слезы, пот и слюну. Оказалось, что у пациентов, у которых отсутствует нормально функционирующий ген NKCC1, также наблюдается этот симптом.
Проведенное исследование наглядно демонстрирует, что использование простых модельных организмов зачастую позволяет ученым сократить время эксперимента, не теряя при этом в информативности и качестве полученных данных.