23 июня 1574 года Генрих с помпой въезжает в Вену, где встречается с императором Максимилианом II. Затем он отправляется в Италию. Через Венецианскую республику, которая поражает его великолепием, Генрих добирается до герцогства Савойя и, в Турине, гостит у своей тети, герцогини Савойской Маргариты, дочери Франциска I. Перебравшись через Альпы, 2 сентября 1574 года, в Шамбери он встречается с братом Франсуа Алансонским и королём Наварры Генрихом Бурбоном. 13 февраля 1575 года в Реймском соборе кардинал де Гиз коронует его, как короля Франции под именем Генрих III.
Взойдя на престол, Генрих III был обязан жениться, чтобы обеспечить продолжение королевского рода. К этому моменту уже рассматривалось несколько кандидатур: Екатерина Бурбон, сестра Генриха Наваррского; Елизавета Австрийская, вдова его брата Карла IX и, даже собственная племянница, Изабелла Клара Евгения, дочь короля Испании Филиппа II. Но Генрих не нуждался в сильной и властной жене, хватало одной матери. Он хотел любящую и кроткую супругу. Выбор пал на Луизу де Водемон Лотарингскую. Церемония бракосочетания состоялась через два дня после коронации в католическом соборе Реймса. Позднее королева, действительно, не принимала никакого участия в государственных делах мужа, но оставалась искренней и верной помощницей, утешавшей мужа. К сожалению, все попытки подарить Генриху наследника не приносят никакого результата. Королева остаётся бездетной.
Генрих вернулся во Францию в самый разгар очередной религиозной войны, но не имея средств для продолжения военных действий, король был вынужден заключить перемирие, пойдя на значительные уступки гугенотам. Это решение вызвало негодование у братьев Гизов, лидеров Католической лиги, которую поддерживали папа Сикст V и король Испании Филипп II. В 1584 году неожиданно умирает младший брат Генриха III Франсуа. Остро встаёт вопрос о престолонаследии, т.к. брак короля оставался бездетным. Ближайшим кровным родственником по мужской линии оказывается Генрих Наваррский, лидер гугенотов, да еще и женатый на сестре Генриха III Маргарите Валуа. Перспектива того, что престол будет занят лидером протестантов, озадачила Гизов. Заручившись поддержкой Филиппа II и папы, который к тому времени проклял короля Наварры, в 1585 году Гизы начинают очередной этап религиозных войн, в истории получивший название «Война трех Генрихов»: Генрих III, Генрих де Бурбон и Генрих де Гиз.
Протестанты одерживают одну победу за другой. Генрих III всеми силами пытается пойти на мировую. И парижские католики обвиняют короля в излишней терпимости и бездействии в войне с гугенотами. Католическая лига набирает всё большую силу. 8 мая 1588 года, несмотря на королевский запрет, Генрих де Гиз посещает Париж. Опасаясь захвата власти, король отдаёт приказ ввести в город швейцарскую и французскую гвардию, но это приводит к массовому восстанию горожан. Генрих III покидает Париж и отправляется в Шартр, вскоре, он был вынужден, под нажимом Гиза, подписать «Эдикт единства». По его условиям, король обещал никогда не заключать перемирие или мир с гугенотами и передавать трон только католику. Оказавшись в такой ситуации, Генрих III должен был действовать решительно. Под предлогом поиска денег на продолжение войны с протестантами, король созывает в Блуа Генеральные штаты, куда прибывает и Генрих де Гиз. 23 декабря 1588 года королевские гвардейцы убивают Гиза и его охрану, а на следующий день расправляются с кардиналом Лотарингским, Людовиком де Гизом. Генрих III перешёл свой Рубикон, выбор был сделан. После убийства Гизов все католики Франции возненавидели короля, вдобавок, он заключил союз с недавним врагом – Генрихом Наваррским. Узнав об этом, папа Сикст V проклял короля Франции, а тем временем, два Генриха осадили Париж.
1 августа 1589 года в Сен-Клу, где король находился во время осады, Генрих III дал аудиенцию монаху-доминиканцу Жаку Клеману, приехавшему из Парижа с важными бумагами, настолько важными, что монах настаивает, что должен вручить их лично королю. Получив разрешение, он подходит к королю, выхватывает кинжал и вонзает его в живот Генриху III. Растерявшийся король умудряется достать из своей раны кинжал и им же ранить Клемана в голову. Жак Клеман был заколот, выброшен в окно, а позднее четвертован и сожжён. Генриха отнесли на кровать, зашили рану и, на какое-то время, ему даже стало лучше. В присутствии свидетелей он объявил короля Наварры Генриха де Бурбона своим преемником. Ночью 2 августа 1589 года Генрих III скончался, став последним королем из династии Валуа, правившей во Франции с 1328 года.