В раннем детстве братья Сэм и Дин Винчестеры остались без мамы – ее убило нечто из потустороннего мира. Отец пытался найти сущность, отнявшую у него жену, но сам пропал без вести. С тех пор братья колесят по стране и охотятся на разную нечисть.
К ним присоединяются другие охотники и Винчестеры продолжают преследовать своего главного врага - Азазеля, который делает все, чтобы открыть врата ада и заполонить мир людей демонами. Ему это частично удается и работы у братьев прибавляется.
Дин Винчестер погибает, но возвращается в мир живых и пытается выяснить, кто его воскресил. Теперь главная цель братьев – предотвратить пришествие Люцифера, но они терпят поражение и Люцифер со своими Всадниками начинают готовить Армагеддон, а братья спешат найти утерянный меч архангела Михаила, необходимый для решающей битвы с могущественным демоном.
Дин считает Сэма погибшим и старается жить обычной жизнью, но по стечению обстоятельств братья вновь обретают друг друга и решают возобновить свою благородную миссию. Теперь у них новый враг – матерь всего сверхъестественного – Ева, которая жаждет наплодить сущностей, чтобы те отомстили людям за многовековое истребление. Перед смертью она открывает братьям, что Люцифер не оставил своих коварных планов.
Стараниями Люцифера, Сэм начинает сомневаться в трезвости своего рассудка, а Дин оказывается заточенным на целый год в Чистилище.
Братья вновь объединяются и узнают, что Врата Ада можно закрыть, прочитав заклинание с древней скрижали. В результате Сэм впадает в кому, а Дин объявляет, что готов принять помощь любого ангела ради спасения брата. Так в тело Сэма вселяется падший ангел, когда впустивший в рай Люцифера, но вскоре и он переходит на сторону братьев Винчестеров.
Дин становится демоном, но у Сэма получается вернуть брату человеческую сущность и теперь нужно снять с Дина метку Каина. Это удается сделать очень дорогой ценой – древнее зло вновь вырывается на свободу.