Классификация 5-HT рецепторов восходит к середине прошлого века, когда Gaddum и Picarelli (1957) предположили, что 5-HT-индуцированное сокращение подвздошной кишки морской свинки опосредуется двумя разными рецепторами: нейротропным «М» рецептором, расположенным на парасимпатических ганглиев (эффект блокируется морфином и атропином; в настоящее время известен как рецептор 5-HT 3 ) и мускулотропный «D» рецептор, расположенный на гладких мышцах (эффект блокируется дибензилином, лизергидом, 2-бромолисергидом и дигидроэрготамином; теперь известен быть 5-HT 2A рецептор).
Эта первоначальная классификация хорошо работала около двух десятилетий, хотя время от времени сообщалось, что некоторые эффекты, вызванные 5-НТ (например, вазоконстрикция в русле сонных артерий собак), не были опосредованы «М» или «D». но вместо этого с помощью «особых» рецепторов .
В 1974 году другие исследователи сообщили о первом успешном исследовании связывания радиолиганда с рецепторами 5-HT с использованием [ 3 H] лизергида, а также о последующих исследованиях с использованием [ 3 H] 5-HT, [ 3 H] спиперона и [ 3 H] лизергид, что позволило Peroutka и Snyder (1979) идентифицировать два «рецептора» 5-HT, названные 5-HT 1 (наномолярное сродство к 5-HT) и 5-HT 2 .(микромолярное сродство к 5-НТ). Впоследствии «рецепторы» 5-НТ 1 были фармакологически подразделены на рецепторы 5-НТ 1А и 5-НТ 1В
Кульминацией этих усилий стала работа Bradley et al. (1986) публикация, классифицирующая 5-HT рецепторы на «5-HT1 -подобные» (эквивалентны некоторым «D» или 5-HT 1 ), 5-HT 2 (эквивалентны большинству «D» или 5-HT 2 ) и 5-HT 3 (эквивалентны «M») рецепторам, а 8-ОН-DPAT был обозначен как селективный лиганд 5-НТ 1А
Авторы подчеркнули, что эта классификация является «общей основой», которая будет регулярно обновляться новыми данными. Действительно, со взрывом новых открытий в то время стало ясно, что требуется новая классификация, которая привела к утвержденной подкомитетом IUPHAR классификации 5-HT рецепторов на 5-HT 1 («5-HT 1 -подобный», 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 1D , 5-ht 1e и 5-ht 1f ), 5-HT 2(5-HT 2A , 5-HT 2B и 5-HT 2C ), 5-HT 3 , 5-HT 4 , рекомбинантные (5-ht 5a/5b , 5-ht 6 , 5-ht 7 ) и « «сиротские» рецепторы".
Эта новая схема классификации была основана на сочетании структурных (молекулярная структура), трансдукционных (внутриклеточные механизмы трансдукции) и операционных (селективные агонисты и антагонисты и сродство связывания лигандов) критериев.
Рецепторы 5-HT 1A
Рецепторы 5-HT 1A вызвали особый интерес из-за их отрицательной обратной связи на нейронах 5-HT, таким образом, ингибируя высвобождение 5-HT и оказывая широкое влияние на тонус 5-HT. Кроме того, рецепторы 5-HT 1A широко распространены в терминальных областях мозга, где они экспрессируются в виде постсинаптических гетерорецепторов в различных областях мозга, влияя на ряд нейропсихофармакологических последствий. После описания молекулярной структуры, тканевой экспрессии и инструментов, которые могут помочь в определении функции рецептора 5-HT 1A , основное внимание будет уделено различным терапевтическим областям, в которых 5-HT 1A рецепторы становятся мишенью. Соответственно, значительные усилия были сосредоточены на нацеливании на рецепторы 5-HT 1A для фармакотерапии различных неврологических и психических расстройств, включая большое депрессивное расстройство, тревогу и шизофрению. Кроме того, активация или блокада рецепторов 5-HT 1A участвует в контроле различных других эффектов, включая когнитивные функции, боль, страх, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, и болезнь Паркинсона (PD), а в последнее время — в новых клинических возможностях, таких как как женская сексуальная дисфункция и лечение респираторного дефицита.
Рецептор 5-HT 1A локализован в большом количестве периферических и центральных мишеней. На периферии иммуногистохимические исследования показали, что рецептор локализуется в почках человека и крысы, включая мозговое вещество и кортикальные восходящие конечности, извитые канальцы, клетки соединительных канальцев и основные клетки начальных собирательных трубочек ( Raymond et al., 1993). и мышиные перитонеальные макрофаги. Вестерн-блоттинг обнаружил рецептор в доброкачественной и злокачественной ткани предстательной железы человека.
Синдром дефицита внимания и гиперактивности
В животных моделях импульсного контроля стимуляция рецептора 5-HT 1A снижала импульсивность, что предполагает потенциальную пользу при таких заболеваниях, как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ; Winstanley et al., 2003 ). Кроме того, в модели выращивания в изоляции, которая моделирует некоторые компоненты СДВГ, сайты связывания рецептора 5-HT 1A были изменены в зависимости от региона ( Preece et al., 2004 ). Фармакологическое исследование с использованием агонистов SSR181507 (Ternova et al., 2005 ) и саризотана ( Danysz et al., 2015 ) свидетельствует об их эффективности на животных моделях СДВГ. Также важно, что полиморфизм rs10042486 HTR1A связан с СДВГ ( Park et al., 2013).). Действительно, буспирон может помочь в лечении СДВГ ( Levin, 2015 ), хотя и в меньшей степени, чем метилфенидат .