Депп II родился 9 июня 1963 года в Оуэнсборо, штат Кентукки, в семье Бетти Сью Палмер (урожденная Уэллс), официантки, и Джона Кристофера Деппа, инженера-строителя.
Он вырос во Флориде. Он бросил школу, когда ему было 15, и возглавил несколько музыкальных гаражных групп, в том числе группу под названием «The Kids».
Когда он женился на Лори А. Депп, он устроился продавцом шариковых ручек, чтобы прокормить себя и свою жену. Однако визит в Лос-Анджелес, штат Калифорния, с женой оказался скрытым благословением, когда он встретился с актером Николасом Кейджем, который посоветовал ему заняться актерским мастерством.
Дебют Деппа состоялся в малобюджетном фильме ужасов «Кошмар на улице Вязов» (1984) - где он сыграл подростка, который становится жертвой преследующего во сне демона Фредди Крюгера.
В 1987 году он добился славы, когда заменил Джеффа Ягера в роли полицейского под прикрытием Томми Хэнсона в популярном сериале «Джамп-стрит, 21» (1987).
В 1990 году, после многочисленных ролей в фильмах для подростков, его первая из нескольких замечательных совместных работ с режиссером Тимом Бертоном состоялась, когда Депп сыграл главную роль в фильме «Эдвард руки-ножницы» (1990).
После успеха фильма Депп занял для себя нишу серьезного, несколько мрачного, своеобразного исполнителя, постоянно выбирая роли, которые удивляли как критиков, так и зрителей. Он продолжал получать признание критиков и растущую популярность, появляясь во многих фильмах, прежде чем снова присоединиться к Бертону в главной роли Эда Вуда (1994). В 1997 году он сыграл агента ФБР под прикрытием в основанном на фактах фильме «Донни Браско» (1997) с Аль Пачино; в 1998 году он появился в фильме «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» (1998) режиссера Терри Гиллиама; а затем, в 1999 году, он появился в научно-фантастическом фильме ужасов «Жена астронавта» (1999).
В том же году он снова объединился с Бертоном в фильме «Сонная лощина» (1999), блестяще сыграв Икабода Крейна.
За свою карьеру Депп сыграл много персонажей, в том числе еще одного, основанного на фактах, Инсп. Фред Эбберлайн в фильме «Из ада» (2001).
Он затмил собой таких великих людей, как Антонио Бандерас в финале трилогии Роберта Родригеса «Мариачи» «Однажды в Мексике: Отчаянный 2» (2003).
В том же году он снялся в чудесном семейном блокбастере «Пираты Карибского моря: Проклятие Черной жемчужины» (2003), сыграв персонажа, которого могли сыграть только такие, как Депп: очаровательного, коварного и ловкача - капитана Джека Воробья!!!
Огромный успех фильма открыл несколько дверей для его карьеры, включая номинацию на «Оскар». Он появился в роли центрального персонажа в фильме Стивена Кинга «Тайное окно» (2004);
В роли добросердечного писателя Джеймса Барри в основанной на фактах «Стране фей» (2004), где он снялся вместе с Кейт Уинслет;
Депп снова сотрудничал с Бертоном в экранизации романа Роальда Даля «Чарли и шоколадная фабрика» (2005), а затем в «Алисе в стране чудес» (2010) и «Мрачных тенях» (2012).
За кадром Депп встречался с несколькими знаменитостями и был помолвлен с Шерилин Фенн, Дженнифер Грей, Вайноной Райдер и Кейт Мосс. Он был женат на Лори Энн Эллисон в 1983 году, но развелся с ней в 1985 году.
У Деппа двое детей от его бывшей давней партнерши, французской певицы и актрисы Ванессы Паради: Лили-Роуз Мелоди, 1999 года рождения, и Джон Кристофер «Джек» III.