Несмотря на то, что патогенез шизофрении остается неизвестным, гипотезы об участии иммунной системы и воспаления были разработаны на основе нескольких направлений исследований.
Например, дети, рожденные от матерей, подвергшихся воздействию вируса гриппа во время беременности, подвергаются повышенному риску развития шизофрении в более позднем возрасте ( Limosin et al., 2003 ).
Эпидемиологические исследования предполагают связь между несколькими аутоиммунными заболеваниями и психозом.
В нескольких исследованиях сообщалось о повышенных серологических маркерах воспаления у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой. В своем метаанализе Miller et al. (2011) выявили множественные воспалительные цитокины, постоянно повышенные у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой.
Серологические исследования дают смешанные данные о нарушении регуляции системы комплемента при шизофрении. В последнее время исследователи шизофрении вновь сосредоточились на системе комплемента - важном компоненте врожденного иммунитета, названном так за его «комплементарную» роль в сочетании с адаптивными иммунными реакциями.
Можно сказать, что система комплемента представляет собой сложную сеть примерно из 60 взаимодействующих белков, которые при активации усиливают иммунный и воспалительный ответы за счет опсонизации антигенов, хемотаксиса и, в конечном счете, образования мембраноатакующего комплекса (C5b-9), способного разрывать вторгающиеся клетки, например, бактериальные . Активация системы происходит тремя основными путями, известными как классический, альтернативный и маннозо-связывающий лектиновый (MBL) путь. Хотя каждый путь инициируется разными молекулярными механизмами, все три приводят к активации центрального белка комплемента, известного как компонент комплемента 3 (С3). C3 и продукты его активации способствуют опсонизации и хемотаксису, а также способствуют формированию мембраноатакующего комплекса. Ряд контрольных белков, таких как фактор комплемента H, фактор комплемента I и белок, связывающий C4b, регулируют активность системы ( Zipfel and Skerka, 2009 ).
Система комплемента выполняет жизненно важные иммунные функции в здоровом состоянии, увеличивая клиренс микроорганизмов и некротических клеток. Однако нарушение регуляции или неадекватная активация в присутствии аутоантигенов может способствовать аутоиммунным и нейродегенеративным расстройствам, что связано с такими расстройствами, как системная красная волчанка ( Popescu and Kao, 2011 ), рассеянный склероз ( Ingram et al., 2009 ; Michailidou et al . ., 2016 ) и болезнь Альцгеймера ( Hong et al., 2016a ; VanItallie, 2017 ).
Полногеномные ассоциативные исследования связывают восприимчивость к шизофрении с полигенными вариациями в главном комплексе гистосовместимости ( Consortium, 2014) .) - область, содержащая набор генов, которые кодируют несколько белков, связанных с иммунитетом, включая несколько компонентов комплемента. Исследователи показали, что эта ассоциация была частично связана с аллельными вариациями гена компонента комплемента 4 (C4). Те же авторы также обнаружили, что экспрессия РНК С4 была увеличена в посмертной ткани головного мозга пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой. Эти результаты вызвали интерес к роли системы комплемента при шизофрении. Считается, что в головном мозге белки комплемента играют роль в пометке синапсов для устранения микроглией ( Stephan et al., 2012 ), что может представлять собой лежащий в основе биологический механизм наблюдения за снижением плотности синапсов при шизофрении ( Osimo et al., 2018). Можно предположить, что если периферические белки комплемента постоянно учавствуют в процессе дисрегуляции при шизофрении, то они могут иметь клиническую ценность в качестве биомаркеров. Белки комплемента могут выполнять другие функции в центральной нервной системе, например, влиять на миграцию нейронов при развитии нервной системы и нейропластичность после ишемического повреждения.
Большинство белков комплемента не пересекают гематоэнцефалический барьер, поэтому возможно, что концентрации белков комплемента в сыворотке или плазме не отражают активность комплемента в головном мозге. Действительно, это также может частично объяснить отсутствие консенсуса, выявленного в серологических исследованиях шизофрении.
Однако система комплемента и гематоэнцефалический барьер взаимодействуют друг с другом и эта взаимосвязь может быть особенно актуальной при психозах, учитывая данные о связанной дисфункции гематоэнцефалического барьера , которые могут способствовать прохождению белков комплемента периферического происхождения в центральную нервную систему или наоборот. Некоторые авторы предполагают, что значительная дисрегуляция комплемента возникает на ранней стадии расстройства, но исчезает к моменту постановки диагноза шизофрении (возможно, через несколько лет после первоначального начала психоза) и, таким образом, не обнаруживается по сравнению с контрольной группой в поперечном сечении. исследования.
В подтверждение этому недавнее исследование более раннего и более широкого фенотипа первого эпизода психоза выявило более высокие уровни мембраноатакующего комплекса у пациентов по сравнению с контрольной группой . Дополнительные доказательства того, что определенные изменения комплемента происходят на ранних стадиях психотического спектра, получены в результате протеомных исследований, основанных на масс-спектрометрии, в неклинических образцах общей популяции, показывающих дифференциальную экспрессию белков комплемента в образцах плазмы в возрасте 12 лет у лиц, которые сообщают о психотических переживаниях в возрасте 18 лет. по сравнению с контрольной группой.
Другое проспективное исследование показало, что материнские маркеры иммуноглобулина G C1q были выше у матерей, чьи дети позже развили шизофренический или аффективный психоз, по сравнению с матерями, у детей которых не развилось психическое расстройство ( Severance et al., 2014 ), предполагая, что эти нарушения могут даже охватывать поколения.
Нарушение регуляции системы комплемента также может быть связано с фенотипами вне спектра шизофрении или психоза. Изменения белка комплемента наблюдались при других психических расстройствах ( Comes et al., 2018 ; Druart and Le Magueresse, 2019 ), включая депрессию ( Chen et al., 2015 ; Stelzhammer et al., 2014 ), биполярное расстройство ( Reginia et al. , 2018 ) и расстройство аутистического спектра.
Таким образом, эти изменения могут отражать общую молекулярную патологию и этиологические механизмы для этих клинических фенотипов