Марганец (Mn) это тяжелый металл, который является важным питательным веществом при очень низких концентрациях и нейротоксикантом при высоких концентрациях. Воздействие высоких концентраций марганца в окружающей среде (обычно в виде аэрозолей на некоторых промышленных предприятиях) вызывает двигательные расстройства, характеризующиеся экстрапирамидными двигательными дисфункциями, включая брадикинезию, акинетическую ригидность и дистонию. Это расстройство, известное как манганизм, отличается от идиопатической болезни Паркинсона , хотя воздействие Mn делает развитие идиопатической болезни Паркинсона более вероятным и быстрым. Меньшие дозы или более короткое воздействие Mn были связаны с психотическими симптомами, нарушением кратковременной памяти, внимания и мелкой моторики, дефицитом обоняния, а также ухудшением настроения, эффекты, которые могут сохраняться даже спустя долгое время после прекращения воздействия . В соответствии с этим широким спектром симптомов воздействие марганца на животных моделях может вызывать нейротоксичность во многих областях мозга, включая базальные ганглии , лобную кору и обонятельные пути , как правило, после многократного воздействия.
Марганец распределяется в головном мозге неравномерно, с особыми концентрациями, встречающимися в естественных условиях в базальных ганглиях и обонятельных луковицах наивных (не подвергавшихся воздействию) крыс, не подвергавшихся воздействию людей при вскрытии , а также грызунов и нечеловекообразных приматов, подвергающихся хроническому воздействию путем повторных внутрибрюшинных инъекций. Причина такой отличительной картины накопления в этих двух областях мозга неясна, но может быть результатом региональных различий в экспрессии пептидов, связывающих металлы, таких как металлотионеины или карнозин . Наиболее распространенным путем воздействия высоких концентраций марганца является интраназальный, при вдыхании паров и пыли Mn, что также приводит к повышению концентрации Mn в обонятельных луковицах и базальных ганглиях. При остром интраназальном воздействии (50–800 мкг MnCl 2 ) Mn поглощается обонятельным эпителием верхних дыхательных путей, включая обе опорные клетки, из которых он может попадать в кровоток и нейронов обонятельных рецепторов, из которых он может транспортироваться в центральную нервную систему. Недавно было показано, что интактные отростки аксонов ORN от обонятельного эпителия к обонятельной луковице необходимы для транспорта Mn из носовой полости в мозг. Механизмы Mn-индуцированной нейротоксичности сложны и до конца не изучены. Экспрессия супероксиддисмутазы марганца, основного антиоксиданта, обнаруженного в митохондриях, повышается в мозге после повторных интраперитонеальных инъекций 2,5 или 5 мг MnCl 2 /кг , а более высокие дозы Mn могут вызывать окислительное повреждение. Индуцированное марганцем нарушение функции митохондрий может нарушить энергообеспечение нейронов, что может сделать нейроны уязвимыми к эксайтотоксичности и дегенерации.
Воздействие марганца также стимулирует ряд нейровоспалительных сигнальных каскадов посредством воздействия на глиальные клетки в культуре , а также у мышей, получавших перорально 100 мг MnCl 2 /кг один раз в день в течение восьми недель. Однако эти механизмы не связаны напрямую с физиологическими изменениями, которые должны лежать в основе сложных нейроповеденческих нарушений, наблюдаемых после воздействия марганца.Ограниченные данные свидетельствуют о том, что воздействие Mn нарушает передачу сигналов нейротрансмиттеров в головном мозге. В культурах астроцитов воздействие 100–500 мкМ MnCl 2 в течение 24–48 часов снижает поглощение аспартата и глутамата , основного возбуждающего нейротрансмиттера в головном мозге. Вероятно, это связано с подавлением транспортера глутамата-аспартата . Примечательно, что недавняя молекулярная визуализация базальных ганглиев приматов, подвергшихся воздействию Mn (еженедельные внутривенные инъекции 10–30 мг MnSO 4 /кг), показала значительное снижение выброса дофамина, вызванного амфетамином, несмотря на нормальные исходные уровни дофамина, предполагая, что одним из действий марганца может быть нарушение пресинаптической функции.
Хроническое воздействие аэрозольного марганца вызывает неврологическое расстройство, которое включает экстрапирамидные двигательные симптомы и когнитивные нарушения. Вдыхаемый марганец может преодолевать гематоэнцефалический барьер и достигать центральной нервной системы, транспортируясь по обонятельному нерву в обонятельную луковицу головного мозга. Есть прямые свидетельства того, что интоксикация марганцем может нарушать высвобождение нейротрансмиттеров, и они согласуются с работами, предполагающми, что хроническое воздействие марганца ограничивает вызванное амфетамином увеличение дофамина в базальных ганглиях, несмотря на нормальные уровни синтеза дофамина . Общность действия Mn на глутаматергические нейроны обонятельной луковицы и дофаминергические нейроны базальных ганглиев предполагает, что нарушение высвобождения нейротрансмиттера может быть общим последствием везде, где Mn накапливается в головном мозге, и может лежать в основе его плейотропных эффектов.