Научная литература, посвященная проблеме возникновения рака, огромна. Однако нет практически ни одной работы, в которой ставился бы вопрос: «А что такое рак?» Объясняется это, видимо, тем, что ответ на него кажется очевидным: рак — тяжелая, хроническая, часто смертельная болезнь, со своими специфическими особенностями, но в общем — одна из многих. Задача данной статьи показать, что рак принципиально отличается от других болезней и в первую очередь тем, что он вовсе не болезнь (если понимать под болезнью некое отклонение от нормы), а явление нормальное и закономерное. Тот факт, что рак сопряжен со страданиями и смертью, дела не меняет — старость ведь никто на этом основании не относит к болезням.
Суть предлагаемой гипотезы в том, что рак как феномен — это возникший в ходе эволюции механизм устранения из популяции тех особей, существование которых угрожает ее генофонду. Выполняя эту важную, по сути санитарную, функцию на уровне популяции, отдельной особи рак несет только смерть и страдания. Это один из многих случаев, когда интересы индивида входят в противоречие с интересами сообщества. Например, апоптоз или суицид индивидуальной клетки — явление из того же ряда. Без него было бы невозможно существование многоклеточного организма, который посредством апоптоза освобождается от дефектных (мутантных) клеток и обновляется.
Все вышесказанное находится в русле концепции «феноптоза» (программируемой гибели организма). Согласно сформулированному академиком Владимиром Скулачевым так наз. «закону самурая» («лучше умереть, чем ошибиться»), сложные биологические системы обладают встроенными механизмами саморазрушения, которые вступают в действие всякий раз, когда система «сбивается с курса», т. е. начинает функционировать неправильно. По-видимому, рак есть один из таких механизмов самоуничтожения «сбившейся с курса» особи.
Эволюционная востребованность рака
Рак присущ всему животному миру: он встречается и у таких относительно простых организмов, как моллюски, и у чрезвычайно сложно организованных млекопитающих. Поскольку эволюция «действует» методом проб и ошибок (признаки, негативно сказывающиеся на жизнеспособности вида, отбрасываются, а позитивные — закрепляются и наследуются), она, казалось бы, должна была рак устранить. И то обстоятельство, что этот феномен обладает поразительной эволюционной устойчивостью, само по себе указывает на его «позитивность», на то, что он выполняет некие важные функции. Так называемый «парадокс Пето», о котором речь пойдет ниже, веское тому подтверждение.
Более 50 лет назад было сформулировано положение о многостадийности канцерогенеза, одно из основных в фундаментальной онкологии. К этому глубокому обобщению авторы пришли, анализируя кривую заболеваемости раком, которая демонстрирует резкий рост с возрастом (рисЛ^). Предположив, что кривая может описываться степенной функцией y = kxa (где у — процент заболевших от общего числа людей данного возраста, к — постоянный коэффициент, x — возраст, а — показатель степени), исследователи перестроили ее в логарифмическом масштабе и действительно получили линейную зависимость, по углу наклона которой они определили показатель степени а. Он оказался равен 7. Эта величина есть не что иное, как число стадий, через которые проходит клетка при трансформации из нормальной в раковую. Позже выяснилось, что стадии трансформации суть мутации, которые вызывают дискретные и необратимые изменения генотипа и, соответственно, фенотипа клетки.
Схематически такую многостадийную трансформацию можно представить следующим образом. Есть два крайних состояния клетки: нормальное и «раковое». Свободному переходу из первого во второе препятствуют некие «заградительные барьеры» (в данном случае их число равно семи). Роль мутаций состоит в том, что они последовательно «снимают» эти барьеры и тем самым «проводят» клетку через стадии трансформации. Чем больше таких стадий-барьеров, тем защита клетки от превращения в раковую надежнее: будь барьеров не 7, а 20, рака бы не существовало вовсе (на преодоление столь мощной защиты потребовалось бы время больше человеческой жизни). Напротив, при наличии лишь одного барьера рак возникал бы уже после первой мутации, и род человеческий перестал бы существовать.
Мутация — событие случайное и крайне редкое, а накопление нескольких мутаций в геноме одной клетки — почти невероятное. Тем не менее с онкологическими заболеваниями мы сталкиваемся часто: у новорожденного вероятность заболеть на протяжении последующей жизни приблизительно 20%, у человека 70—80 лет — 30—40%. Налицо явное противоречие. Разрешается оно просто — в организме человека десятки триллионов клеток. При таком числе «игроков» в лотерею под названием «рак» и такой продолжительности «игры» (многие десятилетия человеческой жизни) вероятность, что одной из клеток выпадет сомнительная удача накопить в своем геноме несколько мутаций и стать родоначальницей опухоли, достаточно велика.
Отсюда следует, что чем выше у данного вида животных масса тела (и, соответственно, число образующих организм клеток) и продолжительность жизни, тем чаще, при прочих равных условиях, его представителей будет поражать рак. Так, мыши с их тысячекратно меньшей, чем у человека, массой и относительно небольшой продолжительностью жизни не должны, казалось бы, болеть раком вовсе, тогда как голубые киты должны были бы погибать еще в утробе матери. На самом деле не наблюдается ни того ни другого. Это расхождение между теорией и реальностью называют парадоксом Пето. Объяснение его простое: трансформационная резистентность клеток у разных видов животных разная. У тех же китов она существенно выше, чем у мышей. Это, как всегда в эволюции, где действует железный принцип «изменяйся или погибни!», результат отбора. Киты с недостаточной резистентностью вымерли, но поскольку в генетическом «котле» постоянно возникают все новые варианты, появились и такие особи, у которых она оказалась достаточно высокой. Они выжили и дали начало клону, существующему по сей день. У мышей под действием того же отбора, напротив, трансформационная резистентность снизилась. Все это явное свидетельство того, что для вида в целом не болеть раком столь же неприемлемо, как и болеть излишне часто. По-видимому, эволюция каждого вида включает в себя и поиск компромисса между двумя в равной степени неблагоприятными возможностями — слишком высокой и слишком низкой заболеваемостью раком.
С парадоксом Пето мы сталкиваемся и тогда, когда речь идет о тканях одного организма. У человека их около ста. Каждая со своими специфическими особенностями, в частности массой (соответственно, числом клеток, из которых она состоит). Сетчатка глаза, например, это доли грамма, печень — свыше килограмма. Сильно различается и скорость размножения клеток (аналог средней продолжительности жизни представителей вида) этих органов. Казалось бы, как и в случае с китами-мышами, в сетчатке, где клеток мало и делятся они слабо, рак возникать не должен, в отличие от печени, простаты и других органов с большим числом клеток и/или скоростью их размножения. Но рак поражает все ткани без исключения (в том числе и сетчатку глаза), пусть и с разной вероятностью. Объяснение то же — разная трансформационная резистентность клеток разных органов и тканей. Показательно, что уровень резистентности или защиты оказывается всегда ниже того, какой мог бы полностью устранить феномен рака из жизни вида, что для эволюции, умеющей делать всё, вполне посильная задача.
Программируемая гибель организма
Чрезвычайная сложность феномена рака — свидетельство того, что он продукт длительного эволюционного совершенствования. А раз так, должна существовать некая в нем нужда, оправдывающая «вложенные усилия». Многостадий-ность канцерогенеза и последующей опухолевой прогрессии[11] указывают на то, что в случае рака мы имеем дело с программой, т. е. чередою связанных причинно-следственными отношениями событий, ведущих к определенному результату (гибели особи). По аналогии с апоптозом (альтруистическим актом суицида дефектной клетки), рак можно считать альтруистическим суицидальным актом, совершаемым на более высоком иерархическом уровне (дефектной особи).
Если другие главные «убийцы» человека (инфаркт миокарда, инсульт, диабет, болезни Альцгеймера, Паркинсона) суть следствия потери функций клетками соответствующего органа, то раковая клетка, напротив, обретает функции, ранее ей не свойственные. Это в буквальном смысле «оборотень», который из строителя «общего дома» превращается в его разрушителя. Раковая клетка следует при этом изощренной стратегии, сочетающей агрессию, приспособляемость к условиям среды, умение обходить средства защиты организма, а также поразительную способность подчинять своим целям (рекрутировать) окружающие ткани. Строение опухоли и ее функциональные связи с нормальным окружением столь сложны и многообразны, что ряд исследователей уподобляют ее особому органу.
В последнее время все очевиднее становится, что опухоль опирается в своей разрушительной работе на поддержку нормальных тканей — факт сам по себе поразительный. Этот феномен «рекрутирования» состоит в том, что раковая клетка обращает своих, казалось бы, естественных противников (обычные клетки) в противоестественных союзников. Нормальная ткань, например, обеспечивает опухоль питательными веществами и кислородом, прокладывая в ее массиве новые сосуды. Иммунная система, призванная, казалось бы, уничтожать опухоль, делает нередко прямо противоположное: стимулирует рост раковых клеток и позволяет им избегать иммунного надзора. Нормальные клетки костного мозга под воздействием выделяемых опухолью цитокинов мигрируют в другие органы и готовят там «нишу» для будущих метастазов.
Киллерная функция раковой клетки
Среди многих «умений» раковой клетки есть одно, представляющееся главным, а именно ее способность убивать организм «хозяина». Однако это, казалось бы, очевидное свойство («киллерная» функция) остается практически за рамками существующих представлений о механизмах канцерогенеза. Принято считать: для того чтобы стать раковой, клетка должна приобрести семь свойств, являющихся необходимыми и достаточными. Это а) непрерывное деление, б) нечувствительность к сигналам, блокирующим деление, в) неполноценность апоптоза, г) стимулирование окружающих тканей к ангиогенезу (формированию питающих опухоль сосудов), д) инвазия и метастазирование, е) способность делиться бесконечно долго, ж) нестабильность генома. Наличие перечисленных свойств — условие действительно необходимое, но вряд ли достаточное. Они полностью описывают поведение раковой клетки, помещенной в искусственные условия — in vitro, но клинику онкологического заболевания не объясняют. Только в отдельных случаях гибель больного обусловлена самой локализацией опухолевого очага — например, в мозгу (сдавливание), по соседству с крупным сосудом (из-за нарушения кровообращения или кровотечения), в стенке кишечника (из-за возникшей непроходимости или перитонита), чаще же всего она наступает в результате постепенного и неуклонного истощения жизненных сил организма, что есть проявление той самой киллерной функции рака.
Таким образом, кажется вполне оправданным внесение этой функции в приведенный выше «канонический» список, причем в качестве ключевого свойства раковой клетки. Оно не сводимо ни к одному из перечисленных в том смысле, что на последние не удается «возложить ответственность» за гибель организма. В конце концов, и сама опухоль и ее метастазы - это всего лишь группы вышедших из-под контроля и активно делящихся клеток, но в теле здорового человека ежесуточно рождаются десятки миллиардов новых клеток, что на порядки превышает пролиферативную активность любой, сколь угодно большой опухоли.
Трансформация клетки — «путь из рабства к свободе»
Нормальная клетка в многоклеточном организме занимает положение, которое можно определить как «вполне рабское». В том смысле, что все свои многообразные функции (размножение, апоптоз, синтез специфических белков и т. д.) клетка реализует исключительно по приказу извне. Проводниками «приказов» являются расположенные на мембране, окружающей клетку, рецепторы и отходящие от них внутрь клетки сигнальные пути. При взаимодействии специализированного поверхностного рецептора с одной из множества сигнальных молекул, присутствующих во внутренней среде организма, возникает импульс, который распространяется внутрь клетки, достигает ядра и меняет активность специфических (для данного сигнала) генов. Так формируется ответная клеточная реакция. Этот фундаментальный механизм лежит в основе согласованного функционирования триллионов клеток, а рецепторно-сигнальные пути служат приводными ремнями, подчиняющими клеточную активность нуждам организма. Непосредственно для клетки рецепторно-сигнальные пути представляют собой не что иное, как «путы», исключающие для нее возможность проявления какой бы то ни было «индивидуальной инициативы».
Раковая трансформация в таком случае — это обусловленный генными мутациями последовательный, один за другим, обрыв «навязанных» клетке организмом пут, т. е. движение от «рабства», в котором вся активность клетки индуцируется сигналами извне, к «свободе», где определяющую роль играют импульсы, формирующиеся внутри нее самой. Обретенная раковой клеткой «свобода» и есть, как полагают многие, причина асоциального, паразитического ее поведения. На первый взгляд, это действительно так. Не выполняя никаких обязательств по отношению к организму, она пользуется всеми возможностями, которые он ей предоставляет. Благодаря чему быстро размножается, активно мигрирует, метаболизм ее ускорен, потребление питательных веществ и кислорода увеличены. Однако такое естественное, казалось бы, представление о раковой клетке как клетке-«паразите», на наш взгляд, не отвечает действительности, поскольку игнорирует присущую ей киллерную функцию. Если же ее учитывать, то поведение клетки предстает в совершенно ином свете, а именно как альтруистическое, поскольку, реализуя киллерную функцию, клетка, являющаяся частью организма, по сути совершает акт самоубийства.
Эгоистическое и альтруистическое начала в эволюции
Теория Дарвина зиждется на трех китах: наследственность, изменчивость, отбор. Отбор, по Дарвину, индивидуален и поэтому носит сугубо эгоистический характер. В этом безжалостном мире, символом которого служит «чудовище с окровавленными клыками» , отдельные индивиды вступают в жесткую конкурентную борьбу, в результате которой сильный вытесняет слабого. Однако природа дает много примеров противоположного поведения, а именно взаимопомощи, кооперации, самопожертвования. Например, пчела, жаля врага, жертвует собой, чтобы спасти рой.
Природу альтруизма через сто лет после Дарвина объяснили выдающиеся эволюционисты Уильям Гамильтон и Джон Мэйнард-Смит. Суть их теории в следующем. Когда у особи появляется какой-либо «альтруистический» признак, она становится крайне уязвима (склонность к самопожертвованию не способствует выживанию, а значит и размножению). Чаще всего этот признак вместе с его носителем исчезает бесследно. Однако в некоторых, особо благоприятных условиях (изолированное существование, немногочисленность популяции) возможен феномен так называемого генетического «дрейфа», благодаря которому «альтруистический» ген быстро распространяется в популяции. Такая популяция, члены которой способны к самопожертвованию ради «общего блага», обретает громадное селективное преимущество перед другими. С этого момента единицей отбора становится уже не индивид (как у Дарвина), а род или группа.
С точки зрения Гамильтона и Мэйнарда-Смита, эгоизм и альтруизм - свойства не полярные, как принято думать, а родственные: альтруизм предстает в их теории как высшая форма эгоизма. По сути, это расширение собственного «я» путем включения в него родственников и «друзей» («одногруппников»).
Наиболее яркий и изученный пример альтруистического поведения — уже упоминавшийся апоптоз. В процессе объединения одноклеточных в многоклеточные сообщества выживали только те организмы, клетки которых готовы были совершить суицид либо по сигналу извне (воздействие на рецептор специфической молекулы), либо по причине некоего неразрешимого внутреннего конфликта. Так обеспечиваются постоянная «ротация» клеток (замена старых молодыми) и защита организма от потенциально опасных дефектных клеток.
Итак, представленные данные свидетельствуют о том, что рак, во-первых, востребован эволюцией и, во-вторых, является альтруистической программой, т. е., убивая особь, он действует на благо популяции. А если учесть общеизвестный факт, что опухоль есть следствие далеко зашедшего мутагенеза, то напрашивается вывод: благо это состоит в том, что популяция освобождается от генетически скомпрометированной особи.
Рак как локальное проявление генерализованного мутагенеза
Опухоль имеет клональное происхождение, т. е. является потомством одной трансформированной клетки. Это обстоятельство, а также тот факт, что у большинства больных возникает только один опухолевый очаг, создают представление о раке как локальном процессе, возникающем там, где клетки контактируют с мутагенами. Однако опухоль, скорее всего, является лишь локальным проявлением генерализованного (т. е. затрагивающего весь организм) мутагенеза: на ранней стадии она — только вершина айсберга, представляющего собой огромную массу присутствующих в организме мутантных клеток, находящихся на разных стадиях трансформации.
Еще недавно считалось, что главной причиной мутагенеза является воздействие внешней среды (многочисленных химических, физических и биологических агентов). Факторы риска известны. Это вредные привычки (курение, алкоголь, чрезмерное увлечение загаром, промискуитет); вредные производства (в частности, анилина, асбеста, асфальта и т. п. — около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в процессе труда, считаются канцерогенами); неблагоприятные экологические условия (загрязнение водоемов и атмосферы канцерогенами и радиоактивными соединениями, а пищевых продуктов — пестицидами и нитратами, использование в строительстве материалов, содержащих канцерогенные вещества, — радон, фенолы и т. п.). В последнее время, однако, преобладающей стала точка зрения, что огромный, возможно, главный вклад в общий мутагенез вносят факторы внутренней среды. Сама жизнедеятельность клетки и накопление в ней генетических дефектов — процессы, нерасторжимо связанные:
— метаболизм и производство энергии сопряжены с образованием активных форм кислорода — высокореакционных молекул, «бомбардирующих» все компоненты клетки, в том числе ДНК;
— размножение клеток и связанная с этим редупликация генома неизбежно сопряжены с ошибками;
— ежесуточно в каждой клетке организма происходят тысячи актов повреждения генома из-за спонтанных химических процессов (большая часть дефектов репарируется, но нередки и ошибки — мутации);
— апоптоз приводит к фагоцитозу ДНК гибнущих клеток нормальными, что чревато мутациями.
Иными словами, мутагенез, который является движущей силой канцерогенеза, процесс естественный, затрагивающий все ткани и органы. Причем число мутаций нарастает со временем. Расчеты показывают, что в нормальной стволовой клетке толстого кишечника к 65 годам жизни накапливается свыше 100 000 мутаций.
Динамику накопления мутантных клеток в растущем организме можно оценить количественно.
На рис. 2 приведен результат вычислений для некоторой упрощенной модели, который демонстрирует, как в зависимости от числа клеточных делений (к)и, соответственно, от размера популяции [общее число клеток в ней представлено слоем m(0)] растет число клеток с одной [m(1)], двумя [m(2)], тремя [m(3)] и четырьмя [m(4)] мутациями в «раково-ассоциированных» генах. Фундамент этой «пирамиды» мутагенеза составляют клетки с наименьшим числом мутаций, а вершину — с наибольшим их числом. На протяжении жизни «пирамида» непрерывно растет вширь и вверх, пока на ее вершине не появится полностью трансформированная клетка, имеющая весь необходимый «комплект» мутаций и преодолевшая все барьеры. Именно она дает начало опухоли; весь же процесс можно описать грибовидной фигурой (рис. 2d). «Ножка» — это скрытая стадия, когда происходит накопление мутантных клеток, а «шляпка» — явная стадия (появление опухоли).
Рак как механизм защиты генофонда от дефектных генов
Из приведенного выше анализа следует, что поскольку мутагенез прогрессирует и никогда не поворачивает вспять, то появление полностью трансформированной клетки — лишь вопрос времени.
Кроме того, существует прямая связь между числом мутаций в клетке, родоначальнице опухоли, и числом мутантных клеток в организме (иными словами, высота мутационной «пирамиды» коррелирует с шириной ее основания). Клетка, находящаяся на вершине пирамиды, объективно играет роль своеобразного сенсора, который, когда мутагенез заходит слишком далеко, запускает механизм формирования раковой опухоли.
Итак, есть основания полагать, что рак возникает на «продвинутой» стадии мутагенеза, когда число дефектных клеток (включая половые) в организме особи достигает некоторого критического порога. В таком случае становится понятным, с какой именно опасностью связано присутствие такой особи в популяции. Опасность эта не «горизонтальная» (рак не передается от человека к человеку), а «вертикальная» — она грозит генофонду популяции (имеется в виду риск рождения генетически дефектного потомства). Рак в этом случае не что иное, как барьер на пути распространения дефектных генов.
Здесь необходимо пояснение. Каждая клетка организма содержит примерно 25 000 генов, и рак «следит за сохранностью» отнюдь не всех, а только малой их части (нескольких десятков). Кроме него существуют и другие механизмы защиты генофонда, препятствующие передаче потомству мутантных генов: а) внутриклеточные системы репарации ДНК, устраняющие возникающие дефекты; б) самоуничтожение (апоптоз) клетки, содержащей дефектные гены; б) «фильтр» эмбриогенеза, когда при повреждении жизненно важного гена в половых клетках или в развивающемся эмбрионе в первом случае блокируется зачатие, а во втором происходит самопроизвольный аборт. Все эти механизмы, однако, могут давать сбои, в силу чего и возникла необходимость в неком дополнительном «фильтре» (раке), призванном отсеивать дефекты генов, выполняющих особо ответственные функции — управление размножением, развитием и гибелью клеток, эмбриогенезом, репарацией ДНК и рядом других. Передача этих генов потомству в дефектном виде угрожает дестабилизацией генофонда и, как следствие, вырождением вида. Эти гены «ассоциированы» с раком в том смысле, что их повреждение способно рак вызывать.
Что было бы, если бы рака не было?
Математическое моделирование показывает, что рак препятствует распостранению дефектных генов в популяции. Это подтверждается и на практике. Так мутантный аллель гена Р53, этого главного «защитника генома», встречается в популяции крайне редко (у менее чем одной особи на 1 000) именно потому, что вызывает наследственный синдром Ли-Фраумени. В отсутствие такой «ассоциации» с раком ничто бы не мешало свободному распространению в популяции этого аллеля, что неизбежно привело бы к дестабилизации генома у потомков, имеющих такой дефектный вариант, и, как следствие, к угрозе вырождения вида.
Результаты моделирования подтверждаются и данными популяционной генетики. Онкологические заболевания, как известно, во многих случаях имеют наследственную природу, причем у больных этой категории ассоциированные с раком гены характеризуются разной (высокой, средней и низкой) степенью предрасположенности к данной патологии, т. е. разной степенью риска возникновения у этой особи злокачественной опухоли. Решающим для подтверждения предлагаемой гипотезы является тот факт, что наблюдается четкая обратная зависимость между степенью предрасположенности к раку носителей данного поврежденного варианта гена и частотой появления этого варианта в популяции. Иными словами, чем выше предрасположенность, тем меньше существует особей с данным генетическим вариантом. Это несомненное свидетельство очистительной функции рака.
Видимые противоречия
Взгляд на рак как на нормальное явление, имеющее к тому же альтруистическую природу (суицид особи ради блага популяции), глубоко враждебен индивидуалистическому мироощущению человека. Сознанию трудно примириться с абстрактными эволюционными резонами. К тому же при анализе данной концепции возникает немало вопросов, которые, на первый взгляд, заставляют усомниться в ее положениях. Попробуем ответить на главные из них.
Из чего следует, что у раковой клетки есть специальная цель убивать?
Тот факт, что раковая опухоль убивает «хозяина», не означает, что раковая клетка должна обладать для этого особой киллерной функцией. Напротив, доминирует представление о «стохастической» (случайной) природе убийства. Раковая клетка безудержно делится, метастазирует, и организм, как уже отмечалось, погибает потому, что опухоль и ее метастазы нарушают работу того или иного органа. У рака нет специальной «цели» убивать, нет и никаких специальных для этого приспособлений (опухоль убивает самим фактом своего существования). Следовательно, нет и эволюционного оправдания самому феномену.