Начнем мы не с гестагенов, а с этинилэстрадиола, как самого частого компонента КОК.
Этинилэстрадиол (и его товарищ местранол) - синтетические эстрогены. Местранол - эфир ЭЭ, в печени он переходит в ЭЭ и рассматривать мы их будем вместе.
Основная функция ЭЭ - контроль цикла, чтобы под действием прогестинов не было межменструальных кровотечений.
Короче говоря, ЭЭ метаболизируется в печени, а за счет этинильной группы - происходит его длительная рецикурляция в ней. При том, что он не связывается с ГСПС, и его биодоступность по этой причине - 45%. У эстрадиола около 5%. И как следствие это дает плавный и стабильный мощный эстрогеновый эффект. Вот с этим как раз и связаны побочные эффекты ЭЭ. ТЭО, дислипидемии и прочее. И эти побочные эффекты имеют дозозависимый эффект. Поэтому сейчас пришли к 3 группам КОК, в зависимости от дозы ЭЭ.
-высокодозированные (40 мкг/сут этинилэстрадиола);
-низкодозированные (30–35 мкг/сут этинилэстрадиола);
-микродозированные (15–20 мкг/сут этинилэстрадиола)
Меньше нельзя, не будет хватать на адекватную трофику эндометрия и не будет держать цикл. А зачем вообще нужны разные дозировки?
Дать всем 20 мкг, все счастливы, да и побочек нет. Думается мне это завязано на том, с каким прогестагеном в связке ЭЭ работает.
ЭЭ, как эстроген, увеличивает количество рецепторов к прогестерону. Чем сильнее прогестероновый эффект прогестина, тем меньше можно ЭЭ. А так же думаю, что разным женщинам неоходимо разное количество ЭЭ, чтобы был выбор и можно было менять дозировки исходя из конкретных подтребностей, как реагирует эндометрий на разные дозы ЭЭ, у кого мажет на низких дозах - можно перевести на более высокие.
Как вообще появились прогестагены? Искали вещество, которое будет обладать хорошим, годным блокированием овуляции. И начали с того, что вводили тестостерон и метилтестостерон внутримышечно. Это действительно давало антиэстрогенный эффект и подавление овуляции за счет несильных прогестиновых свойств тестостерона, но было много побочных эффектов. Да и борода у женщин это тоже хороший такой контрацептив.
Они поняли, что можно молекулу тестостерона покрутить по всякому и заменили радикал в 17 положении на этинил.
Это снизило андрогенные эффекты и повились свойства гестагена.
Так появился Прегнин. Дальше они поменяли одну метильную группу молекуле, получив нортестостерон, а в 17 меняли разные радикалы, которые меняли свойства прогестина.
Так в наш мир пришли синтетические прогестагены.
Прогестагены в основе своей делятся на несколько групп:
-Производные прегнана (прогестерона): медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат
-Дериативы 19-нортестостерона: номегестрола ацетат, демегестон, промегестон и тимегестон. И его производые:
-Производные эстрана: норэтистерон, норэтинодрел, линестренол -
-Производные гонана: норгестрел, левоноргестрел, дезогестрел, этоногестрел, гестоден и норгестимат
-Производные спиронолактона: дросперинон
-Гибриды: диеногест
Ну и по поколениям.
Так, теперь давайте разбираться, только очень кратко, подробно в книжках описано.
Но прежде упомяну, как реализуются антиандрогенные эффекты у прогестинов.
1) Конкурентное связывание с рецепторами, тут всё понятно.
2)Если прогестин используется с эстрогеном - повышается ГСПГ и связывает тестостерон
Производные прегнана - медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат обладают выраженной антиандрогенной активностью(ципротерон, хлормадинон) - у них высокий аффинитет к рецепторам и они конкурентно связываются. Обладают антигонадотропным эффектом - за счет отрицательной обратной связи. Ну и само собой трансформируют эндометрий. Тут все ясно.
Дериативы 19-нортестостерона: номегестрола ацетат, демегестон, промегестон и тимегестон. В отличие от производных 19-нортестостерона - не обладают андрогенными свойствами.
-Номегестрола ацетат - не проявляет эстрогенных свойств. У животных антигонадотропная активность слабая, но у человека подавлять овуляцию справляется. Имеет сильный прогестиновый эффект на эндометрий.
- Промегестон не используется в связи с быстрым полувыведением.
- Тримегестон - прогестаген с выраженным прогестиновым эффектом на эндометрий и лишенный андрогенных свойств. Потенциирует увеличение костной массы при сочестании с эстрадиолом у мышей. Применяется в МГТ.
- Нестерон - Имеет выраженный прогестиновый эффект при парентеральном ведении. Из-за особенностей метаболизма используется в виде подкожных имплантов. (Хотя я так и не видел его в рлс или видале).
Производные эстрана: норэтистерон, норэтинодрел, линестренол Поскольку из тестостерона и были 1 поколением прогестинов - обладали андрогенной, анаболической и слабой эстрогенной активностью. Подавляют гонадотропины, высокоселективны к эндометрию.
Производные гонана: левоноргестрел, дезогестрел, этоногестрел, гестоден и норгестимат. Это уже 2 и 3 поколение прогестагенов, активно используются сейчас. Очень высокая активность и выборочность, которая позволяет использовать низкие дозировки. Отсутствие андрогенных у левоноргестрела и эстрогенных эффектов.
Кстати, именно ЛНГ и используется в экстренной контрацепции.
И идеально им гиперплазии лечить. В виде ВМС само собой.
Кстати говоря - дезогестрел, гестоден и норгестимат являются производными от ЛНГ. Но у них есть побочные андрогенные эффекты.
Это двигало исследователей найти более идеальный прогестаген. И они придумали гибрид - диеногест.
Производное 19-нортестостерона, но структурно похож на прогестерон. Сильное прогестиновое антипролиферативное свойство и отсутствие тропности к каким либо другим мишеням. Антигонадотропная активность слабая, но все равно ломает овуляцию. Красота. Им и блокируем эндометриоз.
Для простоты восприятия все этого есть куча табличек
Отдельным столпом про дюфастон, он же дидрогестрон. Это ретропрогестерон, его стереоизомер. Связывается лучше чем прогестерон и доза нужна в 10-20 раз меньше. Но не обладает антигонадотропным эффектом, не обладает андрогенным и эстрогенным эффектом. Поэтому в КОК не используется, нет контрацепции, а используется там, где прогестерон и должен работать - при беременности.
Ну и как при всем при этом правильно выбрать КОК и контрацепцию?
Открываем критерии приемственности, определяем, что нужно женщине, что безопасно и эффективно, то и даем. Шпаргалок вагон.