Эндометриоз — распространенное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани эндометрия вне матки (Sampson, 1927). Эндометриома яичников является одной из наиболее частых локализаций эндометриоза. Распространенность составляет от 23% до 55% (Chapron et al., 2012; Jenkins et al., 1986).
Существует множество патологических механизмов бесплодия при эндометриозе, действующих на уровне полости малого таза, яичников и матки (Chapron et al., 2019). Эндометриома сама по себе и после хирургического удаления приводит к риску снижения овариального резерва (Bourdon et al., 2018a; Chauffour et al., 2018; Santulli et al., 2017; Somigliana et al. , 2012). Другие патологические механизмы включают хроническое воспаление перитонеальной жидкости, которое приводит к нарушению процесса оплодотворения, аномалиям эутопического эндометрия, тазовым спайкам и снижению частоты половых контактов из-за наличия диспареунии (Becker et al., 2022; Corachán). et al., 2021; de Ziegler et al., 2010; Dunselman et al., 2014).
Лечение вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ) является проверенным методом лечения бесплодия, связанного с эндометриозом (Alshehre et al., 2021; Becker et al., 2022; Chauffour et al., 2018; Maignien et al., 2017). Тем не менее, сообщалось, что наличие эндометриомы может оказывать негативное влияние на реакцию яичников при их стимуляции (Bourdon et al., 2018a; Ferrero et al., 2017; Hamdan et al., 2015; Somigliana et al., 2006). ), а так же было предположение, что влияние реакции яичников на стимуляцию связано с размером эндометриомы (Chauffour et al., 2018; Somigliana et al., 2020). Действительно, в ряде недавних исследований было высказано предположение о том, что размер эндометриомы может иметь значение и что имеется пороговое значение диаметра эндометриомы, которое неблагоприятно влияет на стимуляцию яичников и шансы на беременность в процедуре ЭКО. (Coccia et al., 2014; Ferrero et al., 2017; Somigliana et al. др., 2020). Однако в этом отношении все еще существуют определенные разногласия, и не было достигнуто консенсуса в отношении порога диаметра эндометриоидной кисты (Almog et al., 2011; Coccia et al., 2011). и др., 2014; Сомильяна и др., 2020). Более того, ни одно исследование на сегодняшний день не анализировало реакцию яичников на стимуляцию и шансы на беременность у женщин с большими эндометриомами (т.е. > 5 см в диаметре) (Ferrero et al., 2017).
Вопрос исследования: влияет ли размер эндометриомы на количество ооцитов, извлеченных после стимуляции яичников у женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом в процедуре ЭКО/ИКСИ?
- МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проводился обсервационный ретроспективный анализ женщин с односторонней или двусторонними эндометриомами, связанными с глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ), которые прошли свое первое лечение бесплодия методом ЭКО/ИКСИ в исследовательском центре 3-го уровня медицинской помощи в период с января 2014 года по ноябрь 2021 года. Включенные женщины были в возрасте от 18 до 43 лет и у них были диагностированы эндометриома и ГИЭ до начала стимуляции. - Все включенные пациенты прошли соответствующее обследование (УЗИ, или МРТ). У женщин с оперированным эндометриозом в анамнезе диагноз также подтверждался гистологически.
- Для каждого пациента латеральность кисты (т.е. левая, правая или двусторонняя) и размер (см) оценивались с помощью трансвагианльного УЗИ до ВРТ (Van Holsbeke et al., 2010). При двусторонних и/или множественных кистах выбирали наибольший диаметр эндометриомы. Поражения ГИЭ были классифицированы по пяти локализациям (т. е. мочевой пузырь, маточно-крестцовые связки, влагалище, кишечник и мочеточник) (Chapron et al., 2006). В случае множественных поражений ГИЭ пациенты были классифицированы в соответствии с наихудшими проявлениями (от наименее до наиболее тяжелых: маточно-крестцовые связки, влагалище, мочевой пузырь, кишечник и мочеточник) (Chapron et al., 2006). Ассоциированный аденомиоз был диагностирован с использованием критериев визуализации, основанных на трансвагинальном УЗИ и МРТ (Chapron et al., 2017; Lazzeri et al., 2014; Van den Bosch et al., 2015).
- Характеристики пациента
В анализе этого исследования использовалась проспективно управляемая база данных (Maignien et al., 2017). Для каждого пациента были собраны личные данные анамнеза, результаты исследования фертильности до начала ВРТ, оперативные вмешательства по поводу эндометриоза. Женщины с предшествующим хирургическим вмешательством по поводу эндометриоза в анамнезе были разделены на две группы: 1) пациентки с предшествующей операцией по поводу эндометриомы, с или без сопутствующего удаления очагов поверхностного перитонеального эндометриоза и /или поражений ГИЭ 2)пациентки с предшествующей операцией по поводу эндометриоза (поверхностный перитонеальный эндометриоз и/или ГИЭ) без удаления эндометриомы. - Протокол стимуляции
Использовались 3 протокола стимуляции яичников с 150–450 МЕ/день ФСГ, которые включали: (i) короткий протокол с антагониста ГнРГ, (ii) длинный протокол с агонистами ГнРГ или (iii) короткий протокол с агонистами ГнРГ. Триггер овуляции вводили при наличии 3 или более фолликулов диаметром ≥17 мм (0,2 мг трипторелина или 250 мкг рХГЧ). Забор ооцитов проводили через 35–36 часов путем трансвагинальной аспирации под контролем УЗИ. Во время процедуры проводилась антибиотикопрофилактика (внутривенно 2 г цефазолина или 600 мг клиндамицина). ИКСИ проводится в соответствии с (i) параметрами спермы, хирургическим образцом спермы, (ii)в связи с предшествующей неудачей оплодотворения при ЭКО в анамнезе или низком % оплодотворения и (iii) низком выходе ооцитов (менее 5 ооцитов) (Fauque et al., 2007; Hamilton et al., 2015; Luna et al., 2011). Перенос эмбрионов осуществлялся в свежем цикле ЭКО, также осуществлялись криопереносы в соответствии с клиническими протоколами исследовательского центра (Bourdon et al., 2018b). - Определение результатов
Первичным результатом было количество полученных ооцитов на одну женщину. Основными вторичными исходами были кумулятивная клиническая (cCPR) и продолжающаяся (cOPR) частота наступления беременности, частота выкидышей, кумулятивная частота живорождения (cLBR) и акушерские/неонатальные исходы (Bourdon et al., 2018c).
ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование включены 326 пациенток с эндометриомой, ассоциированной с поражениями ГИЭ, которые прошли первый цикл ЭКО/ИКСИ в исследовательском центре.
Средний возраст включенных женщин составил 33,7 ± 4,0 года. У этих 326 женщин было в общей сложности 615 поражений ГИЭ, которые были распределены следующим образом: 322 поражения крестцово-маточных связок (52,4%), 74 поражения влагалища (12,0%), 20 поражений мочевого пузыря (3,3%), 181 поражение кишечника (29,4%) и 18 поражений мочеточников (2,9%). Среднее количество узлов ГИЭ на одного пациента составило 1,87 ± 0,94. Наиболее тяжелыми поражениями при ГИЭ были поражения крестцово-маточных связок у 126 женщин (38,7%), поражения влагалища у 13 женщин (4,0%), поражения мочевого пузыря у 4 женщин (1,2%), поражения кишечника у 165 женщин (50,6%) и поражения мочеточников у 18 женщин. женщины (5,5%).
У 180 женщин (55,2%) была односторонняя эндометриома и у 146 (44,8%) двусторонние эндометриомы. Средний размер наибольшей измеренной эндометриомы составил 3,80 ± 3,11 см в диаметре. Пятьдесят девять (18,1%) включенных женщин имели в анамнезе операцию по удалению эндометриомы.
- Средний размер самой большой эндометриомы, латеральность поражения эндометриомы, связь с аденомиозом, а также тип поражений ГИЭ связанные с эндометриомой, не были связаны с количеством полученных ооцитов.
- Возраст (P = 0,006), овариальный резерв на 3-й день (количество антральных фолликулов, ФСГ, АМГ, все P <0,001), фактор трубного бесплодия (P = 0,016), общая доза гонадотропинов (P <0,001) и продолжительность стимуляции (P = 0,015), использование короткого протокола стимуляции яичников с агонистами (P = 0,015) и концентрация эстрадиола в день назначения триггера (P <0,001) в значительной степени связаны с количеством полученных ооцитов.
- После корректировки ковариатов с помощью множественной линейной регрессии следующие факторы значительно уменьшили количество извлеченных ооцитов: возраст женщины (коэффициент регрессии –0,18; 95% ДИ от –0,31 до –0,06; P = 0,005), курение (– 2,02; 95% ДИ от -3,42 до -0,62; P = 0,005), концентрация ФСГ на 3-й день (-0,20; 95% ДИ от -0,39 до -0,02; P = 0,031) и наличие в анамнезе операций по поводу эндометриоза яичников (-1,32; 95% ДИ от -2,63 до -0,02; P = 0,047). Количество антральных фолликулов и концентрация эстрадиола в день триггера коррелировали с увеличением количества полученных ооцитов (0,14; 95% ДИ от 0,08 до 0,19; P < 0,001 и 0,003; 95% ДИ от 0,002 до 0,004; P < 0,001 соответственно).
Затем результаты ВРТ анализировали в зависимости от диаметра эндометриомы. Женщины были распределены в одну из пяти групп. Средний размер самой большой эндометриомы составил 1,20 ± 0,38 см в группе эндометриомы <2 см (n = 84); 2,7 ± 0,6 см в группе от 2 до <4 см (n = 115); 4,7 ± 0,5 см в группе от 4 до <6 см (n = 63); 6,6 ± 0,5 см в группе от 6 до <8 см (n = 39); и 10,9 ± 5,6 см в группе ≥8 см (n = 25).
- Доля женщин с предшествующей операцией по поводу эндометриоза/эндометриомы между группами существенно не различалась. Доля женщин с двусторонними эндометриомами увеличивалась при наибольшем диаметре эндометриомы (23,8% для эндометриомы <2 см, 38,3% для эндометриомы от 2 до <4 см, 54,0% для эндометриомы от 4 до <6 см, 69,2% для эндометриомы от 6 до <8 см и 84,0% для эндометриомы ≥8 см; P <0,001). Характеристики стимуляции яичников были сопоставимы между группами. Количество ооцитов, извлеченных на одну женщину (8,5 ± 5,8 для группы <2 см; 7,6 ± 6,6 для группы от 2 до <4 см; 7,7 ± 6,9 для группы от 4 до <6 см; 8,6 ± 6,6 для группы от 6 до < 8 см и 6,6 ± 3,3 для группы ≥8 см; P = 0,413) и количество зрелых ооцитов (6,9 ± 4,7 для группы <2 см; 6,4 ± 6,1 для группы от 2 до <4 см; 6,4 ± 6,2 для группы от 4 до <6 см; 7,8 ± 6,2 для группы от 6 до <8 см и 5,7 ± 3,5 для группы ≥8 см; P = 0,365) существенно не различались между группами.
- Кумулятивная частота клинической и продолжающейся беременности существенно не отличалась между группами (P = 0,495 и 0,910 соответственно), а также кумулятивная частота живорождения (28,6% для группы с эндометриомой <2 см; 32,2% для группы от 2 до <4 см). ; 25,4% для группы от 4 до <6 см; 30,8% для группы от 6 до <8 см и 24,0% для группы ≥8 см; P = 0,857). Среднее количество переносов на одну женщину существенно не отличалось между группами (P = 0,706).
- Количество отмененных циклов существенно не различалось между группами (P = 0,576). Ни один из циклов не был отменен из-за нарастания болевой симптоматики при стимуляции яичников, случаев тазового абсцесса не наблюдалось. Акушерские и неонатальные исходы были сопоставимы между группами (дополнительная таблица 3).
Дискуссия
Это исследование является крупнейшим (n = 326) на сегодняшний день, в котором оценивалась реакция яичников на лечение ЭКО/ИКСИ в зависимости от размера эндометриомы. Несмотря на то, что в литературе есть предыдущие серии исследований, в которых изучалась взаимосвязь между количеством ооцитов, извлеченных после стимуляции яичников, и размером эндометриомы, уникальной особенностью текущего исследования является то, что в него были включены женщины с большими эндометриомами, особенно при анализе размеров эндометриом ≥6 и ≥8 см (19,6% женщин имели эндометриомы ≥6 см и 7,7% — эндометриомы ≥8 см). Поскольку при заболевании эндометриозом существует значительная фенотипическая гетерогенность, во избежание систематической ошибки отбора и для увеличения мощности исследования основное внимание уделялось только пациенткам с ГИЭ, ассоциированным с поражением эндометриоза яичников. Действительно, нельзя исключать, что женщины с изолированными поражениями яичников без ГИЭ имеют такой же прогноз ЭКО, как и женщины с эндометриомой, ассоциированной с ГИЭ. Кроме того, были включены только пациентки, у которых был диагностирован эндометриоз на основании строгих критериев визуализации, в то время как для женщин с операцией в анамнезе диагноз был подтвержден хирургическим подтверждением. Кроме того, акушерские исходы в исследуемой популяции были проанализированы в зависимости от размера эндометриомы.
Несмотря на все принятые меры предосторожности, текущее исследование, тем не менее, имеет ряд ограничений. Прежде всего, поскольку это исследование проводилось в центре, специализирующемся на лечении эндометриоза. У женщин, направленных в этот центр, могли быть особенно тяжелые формы эндометриоза, которые могли повлиять на результаты ВРТ (Maignien et al., 2017). Действительно, у 55,2% женщин было поражение(я) ГИЭ кишечника, которое является признаком тяжелого и обширного заболевания (Marcellin et al., 2019; Weed and Ray, 1987), а 27,0% женщин ранее перенесли операцию при эндометриозе, что может отрицательно сказаться на реакции яичников на стимуляцию (Bourdon et al., 2018a).
Результаты этого исследования дают практикующим врачам новое представление о лечении, так как было обнаружено, что хорошие результаты ЭКО/ИКСИ могут быть получены даже при больших эндометриомах, что позволяет предположить, что лечение эндометриозных кист яичников до стимуляции не должно быть систематическим.
Текущие результаты соответствуют рекомендациям ESHRE (Becker et al., 2022), в которых говорится, что у бесплодных женщин с эндометриомами размером более 3 см нет доказательств того, что цистэктомия до лечения с помощью ВРТ улучшает исходы беременности. Аналогичные результаты были описаны в литературе. Действительно, Almog et al. (2011) в исследовании, включавшем 81 женщину с односторонней эндометриомой, обнаружили, что размер эндометриомы не влияет на количество полученных ооцитов у женщин с односторонней эндометриомой размером более 25 мм. Кроме того, не было обнаружено существенных различий в количестве антральных фолликулов или количестве ооцитов, полученных при пункции, содержащего эндометриому, и из контралатерального яичника (Almog et al., 2011).
Сомильяна и др. (2020) сравнили три группы женщин в зависимости от размера эндометриомы (20–29, 30–39 и 40–49 мм), примерно по 20 женщин в каждой группе. Количество извлеченных ооцитов существенно не отличалось между группами, а женщины с эндометриомами размером 40–49 мм имели хорошие показатели живорождения. В соответствии с этим Coccia et al. (2014) обнаружили аналогичные результаты в отношении количества извлеченных ооцитов и частоты наступления беременности у 64 бесплодных женщин, перенесших ЭКО или ИКСИ с односторонними эндометриомами ≥30 мм, по сравнению с женщинами с эндометриомами <30 мм. Хотя некоторые эксперты утверждают, что наличие таких больших кист требуют использования консервативных процедур перед процедурой ЭКО (трансвагинальная аспирация эндометриомы яичника под УЗИ контролем или склеротерапия этанолом) (Cohen et al., 2017; Lee et al., 2014).Примечательно, что хирургическая консервативная процедура перед ЭКО/ИКСИ не обязательно является требованием. Тем не менее, для получения надежных рекомендаций в этом отношении необходимы рандомизированные контролируемые исследования.
При этом в некоторых случаях женщинам с эндометриомой, которым планируется процедура ЭКО, может быть проведена операция для облегчения процедуры аспирации фолликулов (Santulli et al., 2017; Somigliana et al., 2006). Действительно, в исследовании, посвященном трудностям извлечения ооцитов у женщин с эндометриомой, частота неполной аспирации фолликулов была более чем в три раза выше у женщин с эндометриомой по сравнению с женщинами без неё (Benaglia et al., 2018). В этой ситуации практикующий врач может рассмотреть возможность трансвагинальной аспирации эндометриомы под УЗИ контролем перед ЭКО/ИКСИ (Lee et al., 2014; Miquel et al., 2020; Santulli et al., 2018). Тем не менее в исследовании Benaglia et al. (2018), врачи не сочли извлечение более технически сложным, частота извлечения ооцитов на один фолликул не отличалась, инфекций малого таза или разрывов кист не зарегистрировано. По нашему опыту, извлечение ооцитов при наличии поражений эндометриоза редко приводит к каким-либо техническим проблемам.
Согласно современным данным, удаление эндометриомы перед ЭКО не улучшает реактивность яичников и результаты ВРТ независимо от размера эндометриомы (Becker et al., 2022; Bourdon et al., 2018a; Dunselman et al., 2014; Hamdan et al. , 2015; Лян и др., 2019; Сомильяна и др., 2006). Тем не менее, цистэктомия может быть показана в некоторых конкретных клинических ситуациях, например для обезболивания или в случае сомнения относительно гистологической природы поражения. В таких случаях пациенток следует информировать об общих рисках операции и возможности повреждения овариального резерва (Chapron et al., 2019; Somigliana et al., 2015).
- Текущие результаты показывают, что размер эндометриомы не влияет на количество извлеченных ооцитов или исход ВРТ у женщин с бесплодием, связанным с эндометриозом.
- Эти результаты являются основанием для предположения, что нет необходимости лечить кисты яичников перед стимуляцией яичников, чтобы улучшить реакцию яичников, даже при больших эндометриомах. Однако для подтверждения этих результатов следует провести более крупные проспективные контролируемые исследования.
