Перенос одного эмбриона означает качественное лечение в репродуктивной медицине

ВВЕДЕНИЕ Распространение стратегии переноса одного эмбриона значительно различается в Европе, США и во всем мире (Adamson and Norman, 2020 ; Dyer et al., 2016; Wyns et al., 2021).

Критическая оценка данных о различиях между переносом 1-го эмбриона и переносом 2-х эмбрионов очень актуальна, поскольку сторонники и противники переноса 1-го эмбриона ссылаются на одни и те же параметры качества здравоохранения и даже доказательства в своей аргументации. В зависимости от того, сравнивают ли ВРТ-двоен с двойнями, зачатыми естественным путем (Helmerhorst, 2004), или с двумя одноплодными беременностями, были сделаны разные выводы о качестве медицинского измерения «безопасности» (Sazonova et al., 2013). Сторонники и противники переноса 1-го эмбриона по-разному интерпретируют один и тот же Кокрановский анализ Пандиана и его коллег (Pandian et al., 2013) в отношении эффективности переноса 1-го и 2-х эмбрионов. Противники переноса 1-го эмбриона утверждают, что показатели живорождения на перенос ниже после переноса 1-го эмбриона, чем после переноса 2-х эмбрионов (Gleicher et al., 2017), в то время как сторонники переноса 1-го эмбриона сосредотачиваются на отсутствии доказательств существенной разницы в наступлении клинической беременности или показателях живорождения при сравнении одного цикла переноса 2-х эмбрионов с повторным переносом 1-го эмбриона. (Miller, 2017). Точно так же как противники, так и сторонники переноса 1-го эмбриона ссылаются в своей аргументации на аспект качества здравоохранения «ориентированность на пациента» (Adashi and Gleicher, 2017; Meldrum et al., 2018b; Miller et al., 2017).

В этом обзоре оцениваются данные о разнице между переносом 1-го и 2-х эмбрионов в отношении четырех наиболее актуальных параметров качества здравоохранения: безопасность, эффективность, ориентированность на пациента и рентабельность.

БЕЗОПАСНОСТЬ

• Перенос 1- го эмбрион связан с гораздо более низкой частотой риска беременности двойней, чем перенос 2-х эмбрионов (Kamath et al., 2020; Pandian et al., 2013). Беременность двойней приводит к 5-10-кратному увеличению акушерского и перинатального риска, а мертворождение в 2-3 раза выше при беременности двойней, чем при одноплодной беременности, что аналогично беременности двойней в целом и беременности двойней после ВРТ (Pinborg et al., 2005а). Риски, связанные с рождением двойни, значительно выше, чем риски двух последовательных одноплодных родов (Sazonova et al., 2013).
• Известно, что распространенность долговременных нарушений развития нервной системы, включая церебральный паралич, выше у двойни, чем при одноплодной беременности (Lorenz et al., 2012), также и после ВРТ (Goldsmith et al., 2018). Недавнее многонациональное когортное исследование, проведенное Комитетом Северных стран по ВРТ и безопасности (CoNARTaS), показало, что риск церебрального паралича у детей, рожденных после ВРТ, снизился более чем вдвое с 1982 по 2015 год одновременно со значительным снижением частоты многоплодных родов на фоне ВРТ (Spangmose et al. ., 2021).
• Кроме того, материнская смертность, хотя и наблюдается очень редко, более распространена при многоплодной беременности, чем при одноплодной, в том числе после ВРТ (Braat, 2010; Santana, 2016). В целом неуклонное снижение частоты многоплодных родов после ВРТ в течение последних двух десятилетий (с 30% до 16,9% в целом по Европе; De Geyter et al., 2020) значительно уменьшило количество неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов, особенно в таких странах как Финляндия и Швеция, поскольку они первыми внедрили перенос 1-го эмбриона (Henningsen et al., 2015; Opdahl et al., 2020).
• Интересно, что неблагоприятные перинатальные исходы наблюдаются при одноплодных родах, полученных в результате переноса 2-х эмбрионов, и при беременности двойней с феноменом исчезающей двойни, даже если спонтанная редукция произошла до 7–8-й недели гестации (Pinborg et al., 2005b) или позже (Zhu Zhu et al. ., 2020). Имеются данные, показывающие, что риск церебрального паралича также выше в случаях феномена исчезновения эмбриона(ов) после переноса 2-х эмбрионов или более эмбрионов по сравнению с переносом 1-го эмбриона, хотя необходимы более масштабные исследования (Goldsmith, 2018; Hvidtjorn et al., 2005, Hvidtjorn et al., 2005).
• Риск безопасности, связанный с переносом 2-х эмбрионов, следует особенно избегать у определенных групп женщин. У пациенток старшей возрастной группы акушерские риски еще выше, поэтому перенос 2-х эмбрионов следует рассматривать только у женщин с несколькими неудачными циклами и более низким качеством эмбриона (Rissanen, 2019; Waldenström, 2017). Точно так же перенос 2-х эмбрионов следует избегать в циклах донорства ооцитов из-за значительно повышенного риска преэклампсии, который еще выше при донорстве ооцитов при беременности двойней (Storgaard et al., 2017). Ни в коем случае не следует проводить перенос 2-х эмбрионов женщинам, перенесшим конизацию шейки матки, поскольку риск преждевременных родов при многоплодной беременности очень высок (Pinborg et al., 2015).
• Женский возраст был распространенным аргументом в пользу переноса 2-х эмбрионов; однако было показано, что элективный перенос 1-го эмбриона также может быть применим к женщинам в возрасте 36–39 лет, снижая риск многоплодных родов и повышая безопасность ВРТ в этой возрастной группе (Veleva et al., 2006).
• Плохая морфология эмбриона часто использовалась в качестве аргумента в пользу переноса 2-х эмбрионов, но влияние культивирования бластоцист, витрификации и улучшенной оценки морфологии эмбриона на отбор еще больше облегчило стратегию элективного переноса 1-го эмбриона. Данные всех 124 700 полных циклов лечения ЭКО, проведенных в Швеции в 2007–2017 гг., показали, что кумулятивный коэффициент живорождения на аспирацию ооцитов значительно увеличился в течение периода исследования с 27,0% до 36,3%, и с 30,0% до 43,3%, если был проведен один перенос эмбрионов (Saket et al., 2021). За тот же период процент переноса 1-го эмбриона в свежих циклах увеличился с 70% до 84%, а при криопереносе увеличился с 74% до 98%. Существенное увеличение кумулятивного коэффициента живорождения имело место, несмотря на увеличение коэффициента переноса 1-го эмбриона; следовательно, перенос бластоцисты, особенно при использовании в циклах переноса криоконсервированных эмбрионов и в сочетании с витрификацией, со временем вносит важный вклад в повышение показателей живорождения.
• После проведения ПГТ-А при наличии эуплоидного эмбриона всегда следует проводить элективный перенос 1-го эмбриона.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ

• РКИ и их метаанализы показали, что 1–2 цикла со стратегией переноса 1-го эмбриона не менее эффективен, чем цикл, в котором разрешен перенос 2-х эмбрионов. Маклернон и его коллеги (McLernon et al., 2010) провели одноэтапный метаанализ данных отдельных пациентов из рандомизированных исследований и пришли к выводу, что элективный перенос 1-го эмбриона в свежем цикле ЭКО и 1 криоперенос приводит к более высокому шансу родов одним доношенным плодом по сравнению с переносом 2-х эмбрионов. Кокрановский метаанализ, проведенный Пандианом и соавторами (Pandian et al., 2013) и его обновление, проведенное Каматом и соавторами (Kamath et al., 2020), включающий 14 РКИ (2165 женщин) и 17 РКИ (2505 женщин) не обнаружил никаких доказательств существенной разницы в частоте клинической беременности или частоте живорождения между одним циклом переноса 2-х эмбрионов и повторным переносом 1-го эмбриона (два цикла свежего переноса 1-го эмбриона или свежий перенос 1-го эмбриона+ криоперенос 1-го эмбриона) ( Kamath et al., 2020; Pandian et al., 2013).
• Кумулятивная частота живорождения по шести полным циклам в бельгийском регистре (2009–2012 гг.), в которых пациенты получают денежную компенсацию при условии сбалансированного внедрения обязательного переноса одного эмбриона в зависимости от возраста женщины, цикла ЭКО и качества эмбриона, сравнивалась с кумулятивной частотой живорождения из других реестров для оценки потенциального снижения кумулятивной частоты живорождения (De Neubourg et al., 2016). Кумулятивная частота живорождения для шести полных циклов составила 54,1% (±0,44% SE) по консервативной оценке и 76,3% (±0,7% SE) по оптимальной оценке для всех возрастов до 43 лет, что сопоставимо с результатами, наблюдаемыми для других регистров. (Де Небур и др., 2016). Однако кумулятивный показатель рождения двойни составил 5,1% (±0,19% SE) по консервативной оценке и 8,6% (±0,37% SE) по оптимальной оценке, что значительно ниже, чем в некоторых странах, таких как США и Великобритания. Де Небур и др., 2016).
• Последующее наблюдение за этим исследованием, сравнивающее периоды 2009–2012 и 2014–2017 годов в бельгийском регистре, показало, что кумулятивная частота живорождения в течение шести полных циклов ЭКО / ИКСИ увеличивалась, а кумулятивная частота рождения двойни снижалась со временем (De Neubourg et al. ., 2021). Интересно, что снижение кумулятивной частоты живорождения с течением времени также было статистически значимым, начиная с третьего полного цикла, когда перенос одного эмбриона больше не была обязательным, что указывает на то, что перенос одного эмбриона все чаще применяется на добровольной основе (De Neubourg et al., 2021).
• Тот факт, что перенос двух эмбрионов не более эффективен, чем перенос 1 эмбриона, подтверждается Обществом вспомогательных репродуктивных технологий (SART), генерирующим «большие данные» из дезагрегированных данных из 26 стран (2017 г.). В частности, Адамсон (2021) на основе этих данных SART обнаружил, что элективный перенос 1-го эмбриона приводит к коэффициенту живорождения по полному циклу в 33,3%, а плановый перенос 2-х эмбрионов приводит к коэффициенту живорождения по полному циклу на уровне 34,8%, в то время как частота многоплодных родов составляет 2,2% для элективного переноса 1-го эмбриона и 26,2% для элективного переноса 2-х эмбрионов (Adamson, 2021).

Ориентированность на пациента

• Ориентированная на пациента помощь руководствуется ценностями (группы) пациентов и уважает личные ценности с помощью основного подхода: информированное и совместное принятие решений (Corrigan et al., 2001; Weston, 2001). Все люди, проходящие лечение бесплодия, ценят информированное принятие решений, а некоторые хотят участвовать в принятии решений после того, как их проинформировали и поддержали (Dancet et al, 2011; Sol-Olafsdottir, 2013).
• Перенос 1-го эмбриона может быть предложен в качестве золотого стандарта, так как этот обзор показал, что он лучше, чем перенос 2-х эмбрионов, с точки зрения безопасности и не хуже с точки зрения эффективности (Dancet et al. , 2013).
• Исследование, направленное на выявление «истинного» предпочтения пациентов между переносом 1-го или 2-х эмбрионов (т.е. без влияния консультирования или представлений о различиях в безопасности или эффективности), показало, что большинство участников предпочли рождение одного здорового ребенка вместо здоровой двойни. (Fiddelers et al., 2011).
• Чтобы предложить перенос 1-го эмбриона как золотой стандарт, необходим инструмент, облегчающий информированный и потенциально совместный процесс принятия решений, который учитывает все характеристики лечения, ценные для пациентов с бесплодием, а именно следующие 11 характеристик лечения: безопасность, эффективность, затраты, сходство с естественным зачатием, моральная приемлемость, перспектива генетического отцовства, лекарство от бесплодия, зачатие в домашних условиях, диагностические данные, нагрузку и своевременность (согласно обзору Duthie et al. и др., 2017; Хендрикс и др., 2019).

Информации о безопасности, стоимости, сходстве с естественным зачатием и моральной приемлемости направит пациентов в сторону переноса 1-го эмбриона. Информация о четырех других характеристиках лечения, которые не различаются между переносом 1-го и 2-х эмбрионов, вряд ли повлияет на точку зрения пациента. В частности, оба переноса предполагают перспективу генетического отцовства, но ни один из них не предлагает лекарства от бесплодия, зачатия в домашних условиях или диагностических идей. Что касается нагрузки, стратегия переноса 1-го переноса может увеличить количество переносов эмбрионов и тем самым обременить пациенток дополнительными визитами в клинику, которые мешают их социальной/рабочей деятельности (Palumbo et al. др., 2011).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЗАТРАТ

• Первое исследование по сравнению реальных затрат показало, что перенос одного высококачественного эмбриона столь же эффективен у женщин в возрасте до 38 лет, проходящих свой первый цикл ВРТ, как и перенос 2-х эмбрионов, но значительно дешевле (Gerris et al., 2004). Общая стоимость переноса 2-х эмбрионов была выше из-за значительно более высоких неонатальных затрат, а не различий в материнских затратах (Gerris et al., 2004). Затем был проведен анализ затрат на данных рандомизированного исследования, показывающего, что стратегия переноса 1-го эмбриона (1 перенос в свежем цикле ЭКО+1 криоперенос) приводила к такой же частоте живорождения, но заметно снижалась частота многоплодных родов (Thurin et al., 2004).
• Законодательство, нормативные акты и охват, влияющие на внедрение стратеги переноса 1-го эмбриона (Maheshwari et al., 2011), могут сократить расходы, как показано на основе данных по нескольким странам.
• Бельгийское законодательство, сочетающее возмещение расходов на шесть циклов ВРТ с юридически закрепленным сокращением количества переносимых эмбрионов, привело к 50% снижению частоты рождения двоен и привело к снижение на 13% расходов на стационарное лечение.(Peeraer et al., 2017).
• Исследование из Квебека (Канада) подтвердило, что реализация государственной программы ВРТ в пользу переноса 1-го эмбриона не только резко снизила частоту многоплодной беременности, но и снизила стоимость родов, несмотря на увеличение стоимости цикла (Velez et al., 2014).
• В Австралии добровольный переход клиницистов и пациентов на перенос 1-го эмбриона привел к существенной экономии больничных расходов, при этом большая часть роста использования ЭКО теоретически была перекрестно субсидирована за счет перехода к более безопасным методам переноса эмбрионов (Chambers et al., 2011).
• Кроуфорд и его коллеги (Crawford et al., 2016) использовали фактические показатели живорождения из Национальной системы наблюдения за ВРТ США и оценили лечение ЭКО и медицинские расходы, связанные с беременностью/новорожденным. Они пришли к выводу, что выполнение последовательных переносов по 1-му эмбриону, когда это клинически целесообразно, теоретически снижает общую расчетную стоимость ЭКО и медицинские расходы, связанные с беременностью/новорожденным, за счет сокращения многоплодных родов без снижения показателей живорождения (Crawford et al., 2016).
• Ван Хиш и его коллеги (Van Heesch et al., 2016) использовали марковскую модель для анализа рентабельности элективного переноса 1-го эмбриона и перноса 2-х эмбрионов и пришли к выводу, что в краткосрочной перспективе (1 год) рентабельно заменить перенос 2-х эмбрионов на перенос 1-го эмбриона; однако, когда учитываются среднесрочные (5 лет) и долгосрочные (18 лет) затраты и последствия, перенос 2-х эмбрионов становится наиболее рентабельной стратегией, учитывая предельный коэффициент в 20 000 евро на каждый год жизни с поправкой на качество. Однако модель основана на ряде допущений и на данных из разных источников, полностью игнорируя тот факт, что результаты различных стратегий переноса эмбрионов не могут быть сконструированы для того, чтобы дать клинически достоверное представление о возможных исходах.
• Систематический обзор, проведенный Fiddlers и соавторами (Fiddlers et al., 2007) по экономической оценке сравнения переносов, пришел к выводу, что элективный перенос 1-го эмбриона предпочтительнее с точки зрения экономической эффективности только тогда, когда он проводится у пациентов с хорошим прогнозом и включает криоконсервацию эмбрионов. Если исключить циклы криопереноса, выбор между элективным переносом 1-го эмбриона и 2-х эмбрионов зависит от того, сколько общество готово платить за одну дополнительную успешную беременность. Интересно, что экономическая эффективность переноса 1-го эмбриона косвенно увеличила использование ВРТ в некоторых странах.
• Сочетание возмещения большей части затрат, связанных с ВРТ, и сокращения числа переносимых эмбрионов привело к увеличению использования ВРТ в Бельгии (De Neubourg et al., 2013), Канаде (Velez et al., 2014). В США было доказано, что страховое покрытие ВРТ связано с увеличением использования элективного переноса 1-го эмбриона (1 перенос + криоконсервация; скорректированное отношение шансов [aOR] 1,60, 95% ДИ 1,54–1,66; Styer et al., 2016) и увеличением использования ВРТ (Jain и др., 2002).

ВЫВОДЫ

Перенос одного эмбриона должен быть золотым стандартом, а перенос 2-х эмбрионов следует проводить только в очень редких случаях.