© 2015 г. И. В. Кудряшова*
Эффективность торможения зависит от уровня секреции ГАМК, числа и композиционного состава постсинаптических рецепторов и ионных каналов, фосфорилирования постсинаптических белков и т.д. [31]. Наряду с пластичностью глутаматергических входов, тормозные синапсы гиппокампа и коры также подвергаются структурно-функциональным модификациям, реагируя на изменения в уровне активации нейронов [39, 40]. К настоящему времени описан целый ряд механизмов, лежащих в основе пластичности ГАМКергических синапсов [41, 42]. Как показывают экспериментальные данные, в основе изменения эффективности тормозных синапсов могут лежать как пресинаптические, так и постсинаптические механизмы.
Наиболее пристальное внимание уделяется постсинаптическим механизмам изменения эффективности тормозных синапсов [43]. Показано, что их эффективность зависит от процессов фосфорилирования/дефосфорилирования [31, 44, 45] с участием СAMKII [46, 47], протеинкиназы С [45, 48] и протеинкиназы А [49]. Известно, что дефосфорилирование γ2 субъединиц приводит к перемещению ГАМКА-рецепторов из зоны синаптического контакта [50, 51]. С другой стороны, фосфорилирование ГАМКА-рецепторов влияет на взаимодействие с гефирином и предотвращает его латеральную диффузию [46].
Стабильность постсинаптических характеристик ГАМКергических синапсов зависит от баланс процессов эндоцитоза и экзоцитоза ГАМКА-рецепторов, а также их латеральной диффузии в экстрасинаптические компартменты [31, 44, 51]. Показано, что слишком сильная активация нейронов сокращает интернализацию ГАМКа рецепторов[43]. В противоположность этому, при долговременной депрессии активация NMDAрецепторовприводит к CaMKII зависимому экзоцитозу. При этом для встраивания в постсинапс задействованы связанные с гефирином структурные белки[52]. Показано, что эндоцитоз ГАМКА рецепторов происходит в результате их убиквитинации[53], и сокращается при активации протеасом, что может иметь отношение к их участию в долговременной пластичности. Взаимодействие рецепторов с протеасомами осуществляется уби-квитин-подобным белком Plic-1. Вместе с тем, взаимодействие Plic-1 с рецепторами способствуетподдержанию ГАМКА-тока. Кроме того, число ГАМКА-рецепторов на поверхности мембраны контролируется тирозин киназными рецепторами [31, 54].
Существенную роль в постсинаптической пластичности ГАМКергических синапсов занимают посттрансляционные изменения гефирина [8, 34, 44, 51]. Наличие этих изменений зависит от общего уровня активации [51, 55], причем на резкую активацию гефирин реагирует очень быстро [56], по некоторым данным в течение нескольких минут [57]. Первичным для индукции модификаций сигналом считается вход ионов кальция [51, 58]. Это, как правило, приводит к фосфорилированию гефирина [33]. Причем, в отличие от глутаматергических синапсов, фосфорилирование киназой гликоген синтазы [59] и ERK-киназой [60] ослабляет тормозную передачу за счет снижения размера и плотности поддерживаемых гефирином кластеров. При таком фосфорилировании в декластеризации участвует калпаин [60, 61]. Противоположный эффект оказывает наблюдаемое при активации нейронов пальмитирование гефирина [62]. Те же авторы отмечают значение нитрозилирования [63].
В то же время, факт ненасыщаемой зависимости тормозных реакций от концентрации ГАМК не позволяет рассматривать число постсинаптических рецепторов как фактор, лимитирующий величину ТПСП. Многочисленные эксперименты свидетельствуют о том, что “гомеостатический” рост тормозных влияний при хронически повышенной возбудимости нейронной сети имеет в своей основе не только постсинаптические, но и наступающие вслед за ними пресинаптические модификации [40, 43, 64]. Пресинаптические механизмы лежат и в основе характерной для некоторых структур долговременной потенциации тормозных входов [1].
Сигналом для пресинаптических модификаций служат секретируемые при активации медиаторы, взаимодействующие с пресинаптическими рецепторами. Пресинаптические терминали ГАМКергических интернейронов содержат метаботропные глутаматные [42] и каинатные [65] рецепторы, реагирующие на увеличение внеклеточного глутамата. Наличие тирозинкиназных пресинаптических рецепторов позволяет регулировать высвобождение ГАМК в ответ на BDNF, секретируемый глутаматергическими нейронами при определенных режимах стимуляции [64, 66, 67]. Секреция ГАМК находится под контролем дофаминергических и холинергических входов и, по всей вероятности, любых активирующих ERK сигналов [68–70].
Кроме того, обсуждается возможность ретроградной модуляции пресинаптического высвобождения ГАМК [42, 64]. При активации сопряженных с G-белками метаботропных пресинаптических ГАМКВ-рецепторов ингибируется аденилатциклаза, снижается активность потенциал-зависимых Са2+ каналов и меняются свойства K+ каналов, тем самым подавляя освобождение ГАМК. В такого рода регуляции участвуют аденозиновые рецепторы [71]. Есть факты, свидетельствующие об активации ретроградного сигнального каскада с участием NO и производных арахидоновой кислоты [72, 73] и эндоканабиноидов [73, 74]. По аналогии с глутаматергическими синапсами возможность ретроградного распространения сигнала связывают с нейрексинами [75], нейролигинами [76, 77] и некоторыми другими молекулами клеточной адгезии [78, 79], преимущественно при образовании тормозных синапсов в ходе онтогенеза [80–82].
Пополнение запасов медиатора является регулируемым процессом и может иметь отношение к некоторым модификациям, выявляемым в нейронах гиппокампа с помощью квантового анализа [40]. Помимо более традиционных механизмов, пластичность тормозных интернейронов включает изменение уровня синтеза ГАМК [83]. Показано, в частности, что активация нейронов стимулирует изменение экспрессии GAD65 [84]. Интересно, что такой же эффект обнаружен при обучении животных in vivo [85]. Этот эффект подавляется при блокаде NMDA-рецепторов [86]. В зависимости от уровня экспрессии GAD65 наблюдаются реципрокные изменения активности ГАМК-транспортеров [84, 87]. Кроме того, активность транспортеров регулируется многими другими сигналами. К ним относятся активация потенциал-зависимых кальциевых каналов [88], активация метаботропных глутаматных рецепторов [89], аденозиновых [90], мускариновых и серотониновых рецепторов [91], BDNF [87, 92, 93]. Было обнаружено, что тирозинкиназа усиливает [93], а протеинкиназа С и протеинфосфатаза PP2B (кальцийнерин) ингибирует [94] транспорт ГАМК. Если действие сигналов направлено на разобщение транспортеров с актином и другими скелетными белками [94], происходит быстрая интернализация или латеральная диффузия транспортеров, что, скорее всего, негативно сказывается на восстановлении пресинаптического запаса ГАМК за счет обратного захвата [88, 95, 96]. При этом тоническое торможение, наоборот, усиливается. Этому способствует не только взаимодействие ГАМК с экстрасинаптическими рецепторами, но и увеличение спонтанной секреции [87], в частности за счет обратного транспорта [23].
Отличительной особенностью тормозных си?напсов является так называемая “ионная пластичность” [36, 97]. Cдвиг потенциала реверсии EGABA в сторону деполяризации происходит в результате совпадения ГАМКА-тока с генерацией
потенциалов действия в постсинаптическом нейроне [98, 99]. Дополнительным стимулом для модификаций при такого рода пластичности является изменение внутриклеточного pH [100, 101]. На этом фоне наблюдается кратковременная депрессия ТПСП [100, 102]. Длительность поддержания таких модификаций ограничена временем восстановления нормального баланса концентраций внутриклеточного хлора и внеклеточного калия [103]. При определенных условиях интенсивность K+/Cl–?обмена, в свою очередь, подвергается модификациям, в частности, меняется экспрессия KCC2 [104]. Такой механизм позволяет быстро и избирательно контролировать возбудимость отдельных дендритных компартментов [100, 105, 106]. С точки зрения тематики данного обзора особый интерес представляет тот диапазон ионной пластичности, при котором достигается деполяризующее действие ГАМК [107, 108]. У взрослых животных такое явление наблюдается после высокочастотного раздражения синаптических входов [109]. В его основе лежит снижение активности KCC2 в ответ на вход Ca2+ по потенциалзависимым кальциевым каналам L- и T-типа [98].
Необходимо отметить, что динамический характер структурных модификаций не позволяет привлечь их к объяснению долговременной пластичности тормозных синапсов. Методы прижизненного имиджинга показывают, что только часть синаптических бутонов тормозного аксона обладает морфологической стабильностью [75]. Часть бутонов может исчезать и вновь появляться в зависимости от активности нейронов и, вероятно, активации ГАМК-рецепторов [110]. Такие «временные» синапсы имеют меньший размер бутона и слабовыраженные характерные для постсинапса признаки, включая отсутствие протрузии мембраны [111] и типичных для тормозных синапсов маркеров. Полагают, что это, по-видимому, свидетельствует об их низкой эффективности [111].
Учитывая зависимость таких модификаций от уровня нейронной активности, можно думать, что основной функцией структурной пластичности тормозных синапсов является поддержание оптимального баланса активности возбуждающих и тормозных входов [8, 56, 112, 113]. Тем не менее, есть мнение, что образование и элиминация тормозных контактов, наряду с глутаматергическими синапсами, включена в процесс структурной реорганизации нейронных ансамблей, лежащей в основе обучения и памяти [70, 114]. Тем более, что BDNF, являясь одним из ключевых для консолидации факторов, стимулирует развитие не только возбуждающих, но и тормозных синапсов [115, 116].
Список литературы
1.Capogna M., Pearce R.A. // Trend. Neurosci. 2011. V. 34. P. 101–112.
8.Chen J.L., Villa K.L., Cha J.W., So P.T., Kubota Y., Nedivi E. // Neuron. 2012. V. 74. P. 361–373.
23.Wu Y., Wang W., Diez-Sampedro A., Richerson G.B. // Neuron. 2007. V. 56. P. 851–865.
31.Vithlani M., Terunuma M., Moss S.J. // Physiol. Rev. 2011. V. 91. P. 1009–1022.
33.Tyagarajan S.K. Fritschy J.M. // Nat. Rev. Neurosci. 2014. V. 15. P. 141–156.
34.Fritschy J. Panzanelli P. // Eur. J. Neurosci. 2014. V. 39. P. 1845–1865.
36.Blaesse P., Airaksinen M.S., Rivera C., Kaila K. // Neuron. 2009. V. 61. P. 820–838.
39.Vogels T. P., Sprekeler H., Zenke F., Clopath C., Gerstner W. // Science. 2011. V. 334. P. 1569–1573.
40.Hartman K.N., Pal S.K., Burrone J., Murthy V.N. // Nat. Neurosci. 2006. V. 9. P. 642–649.
41.Kullmann D.M., Moreau A.W., Bakiri Y., Nicholson E.// Neuron. 2012. V. 75. P. 951–962.
42.Castillo P.E., Chiu C.Q., Carroll R.C. // Curr. Opin. Neurobiol. 2011. V. 21. P. 328–338.
43.Rannals M.D., Kapur J. // J. Neurosci. 2011. V. 31. 48. P. 17701–17712.
44.Luscher B., Fuchs T., Kilpatrick C.L. // Neuron. 2011. V. 70. P. 385–409.
45.Abramian A.M., Comenencia-Ortiz E., Vithlani M., Tretter E.V., Sieghart W., Davies P.A., Moss S.J. // J. Biol. Chem. 2010. V. 285. № 53. P. 41795–41805.
46.Petrini E.M., Ravasenga T., Hausrat T.J., Iurilli G., Olcese U., Racine V., Sibarita J.B., Jacob T.C., Moss S.J., Benfenati F., Medini P., Kneussel M., Barberis A. // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 3921.
47.Saliba R.S., Kretschmannova K., Moss S.J. // EMBO J. 2012. V. 31. P. 2937–2951.
48.Bright D.P., Smart T.G. // Eur. J. Neurosci. 2013. V. 38. P. 3408–3423.
49.Kittler J.T., Moss S.J. // Curr. Opin. Neurobiol. 2003. V. 13. P. 341–347.
50.Muir J., Arancibia-Carcamo I.L., MacAskill A.F., Smith K.R., Griffin L.D., Kittler J.T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. № 38. P. 16679–16684.
51.Bannai H., Levi S., Schweizer C., Inoue T., Launey T., Racine V., Sibarita J.B., Mikoshiba K., Triller A. // Neuron. 2009. V. 62. P. 670–682.
52.Marsden K.C., Beattie J.B., Friedenthal J., Carroll R.C.// J. Neurosci. 2007. V. 27. № 52. P. 14326–14337.
53.Arancibia-Cárcamo L., Yuen E.Y., Muir J., Lumb M.J., Michels G., Saliba R.S., Smart T.G., Yan Zh., Kittler J.T., Moss S.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. V. 106. №41. P. 17552–17557.
54.Kittler J.T., Chen G., Kukhtina V., Vahedi-Faridi A., Gu Z., Tretter V., Smith K.R., McAinsh K., Arancibia-Carcamo I.L., Saenger W., Haucke V., Yan Z., Moss S.J. // PNAS. 2008. V. 105. № 9. P. 3616–3621.
55.Vlachos A., Reddy-Alla S., Papadopoulos T., Deller T., Betz H. // Cereb. Cortex. 2013. V. 23. P. 2700–2711.
56.Lushnikova I., Skibo G., Muller D., Nikonenko I. // Neuropharmacology. 2011. V. 60. P. 757–764.
57.Specht C.G., Izeddin I., Rodriguez P.C., El Beheiry M., Rostaing P., Darzacq X., Dahan M., Triller A. // Neuron. 2013. V. 79. № 2. P. 308–321.
58.Hanus C., Ehrensperger M.-V., Triller A. // J.Neurosci. 2006. V. 26. P. 4586–4595.
59.Tyagarajan S.K., Ghosh H., Yevenes G.E., NikonenkoI., Ebeling C., Schwerdel C., Sidler C., Zeilhofer H.U., Gerrits B., Muller D. Fritschy J.M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011. V. 108. P. 379–384.
60.Tyagarajan S.K., Ghosh H., Yévenes G.E., Imanishi S.Y., Zeilhofer H.U., Gerrits B., Fritschy J.M. // J. Biol. Chem. 2013. V. 288. 14. P. 9634–9647.
61.Bausen M., Weltzien F., Betz H., O’Sullivan G.A. // Mol. Cell. Neurosci. 2010. V. 44. P. 201–209.
62.Dejanovic B., Semtner M., Ebert S., Lamkemeyer T., Neuser F., Lüscher B., Meier J.C., Schwarz G. // PLoS Biol. 2014. V. 12. № 7. P. e1001908.
63.Dejanovic B., Schwarz G. // J. Neurosci. 2014. V. 34. P. 7763–7768.
64.Peng Y.-R., Zeng S.-Y., Song H.-L., Li M.-Y., Yamada M.K., Yu X. // J. Neurosci. 2010. V. 30. P. 16220–16231.
65.Sihra T.S., Rodriguez7Moreno A. // Adv. Exp. Med. Biol. 2011. V. 717. P. 1–10.
66.Chen A., Nguyen C., Copenhagen D., Badurek S., Minichiello L., Ranscht B. Reichardt L. // J. Neurosci. 2011. V. 31. P. 2769–2780.
67.Gottmann K., Lessmann V., Mittmann T. // Exp. Brain Res. 2009. V. 199. P. 203–234.
68.Hablitz J.J., Seena S. Mathew, Pozzo-Miller L. // Neuroscientist. 2009. V. 15. № 3. P. 218–224.
69.Pitler T.A., Alger B.E. // J Physiol. 1992. V. 450. P. 127–142.
70.Cui Y., Costa R.M., Murphy G.G., Elgersma Y., Zhu Y., Gutmann D.H., Parada L.F., Mody I., Silva A.J. // Cell. 2008. V. 135. № 3. P. 549–560.
71.Cunha R.A, Ribeiro J.A. // Neuropharmacology. 2000. V. 39. P. 1156–1167.
72.Tarasenko A., Krupko O., Himmelreich N. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. V. 1840. P. 1923–1932.
73.McBain C.J. Kaue J.A. // Curr. Opin. Neurobiol. 2009. V. 19.3. P. 254–262.
74.Kim J., Alger B.E. // Nat. Neurosci. 2010. V. 13. P. 592–600.
75.Fu Y., Huang Z.J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. V. 107. P. 22699–22704.
76.Futai K., Doty C.D., Baek B., Ryu J., Sheng M. // J. Neurosci. 2013. V. 33. P. 3612–3623.
77.Woo J., Kwon S.7K., Nam J., Choi S., Takahashi H., Krueger D., Park J., Lee Y., Bae J.Y., Lee D., Ko J., Kim H., Kim M.H., Bae Y.C., Chang S., Craig A.M., Kim E. // J. Cell Biol. 2013. V. 201. № 6. P. 929–944.
78.Sarto7Jackson I., Milenkovic I., Smalla K.7H., Gun-delfinger E.D., Kaehne T., Herrera-Molina R., Thomas S, Kiebler M.A., Sieghart W. // J. Biol. Chem. 2012. V. 287. № 17. P. 14201–14214.
79.Fazzari P., Paternain A.V., Valiente M., Pla R., Luján R., Lloyd K., Lerma J., Marín O., Rico B. // Nature. 2010. V. 464. № 7293. P. 1376–1380.
80.Brennaman L.H., Zhang X., Guan H., Triplett J.W., Brown, A., Demyanenko G.P., Manis P.B., Landmesser L., Maness P.F. // Cereb. Cortex. 2013. V. 23. № 1. P. 162-177.
81.Lee K., Kim Y., Lee S.-J., Qiang Y., Lee D., Lee H.W., Kim H., Je H.S., Südhof T.C., Ko J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. 1. P. 336–341.
82.Raissi A.J., Staudenmaier E.K., David S., Hu L., Paradis S. // Mol. Cell. Neurosci. 2013. V. 57C. P. 23–32.
83.Huang Z.J. // J. Physiol. 2009. V. 587. № 9. P. 1881– 1888.
84.Lau C.G., Murthy V.N. // J. Neurosci. 2012. V. 32. № 25. P. 8521–8531.
85.Gierdalski M., Jablonska B., Siucinska E., Lech M., Skibinska A. Kossut M. // Cereb. Cortex. 2001. V. 11. P. 806–815.
86.Kinney J.W., Davis C.N., Tabarean I., Conti B., Bartfai T., Behrens M.M. // J. Neurosci. 2006. V. 26. P. 1604–1615.
87.Henneberger C., Kirischuk S., Grantyn R. // Neuroscience. 2005. V. 135. P. 749–763.
88.Deken S.L., Wang D., Quick M.W. // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 1563–1568.
89.Mathews G.C., Diamond J.S. // J. Neurosci. 2003. V. 23. P. 2040 –2048.
90.Cristóvão7Ferreira S., Vaz S.H., Ribeiro J.A., Sebastião A.M. // J. Neurochem. 2009. V. 109. P. 336– 347.
91.Beckman M.L., Bernstein E.M., Quick M.W. // J. Neurosci. 1999. V. 19. P. RC9.
92.Law R.M., Stafford A., Quick M.W. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 23986–23991.
93.Whitworth T.L., Quick M.W. // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 42932–42937.
94.Imoukhuede P.I., Moss F.J., Michael D.J., Chow R.H., Lester H.A. // Biophys. J. 2009. V. 96. P. 2949–2960.
95.Wang D., Quick M.W. // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 18703–18709.
96.Hartmann K., Bruehl C., Golovko T., Draguhn A. // PLoS One. 2008. V. 3. P. e2979.
97.Rivera C., Voipio J., Kaila K. // J. Physiol. 2005. V.562. № 1. P. 27-36.
98.Woodin M.A., Ganguly K., Poo M. // Neuron. 2003. V. 39. P. 807–820.
99.Lamsa K.P., Taira T. // J. Neurophysiol. 2003. V. 90. № 3. P. 1983–1995.
100.Doyon N., Prescott S.A., Castonguay A., Godin A.G., Kröger H., De Koninck Y. // PLoS Comput. Biol. 2011. V. 7. P. e1002149.
101.Farrant M., Kaila K. 2007. // Prog. Brain Res. V. 160. P. 59–87.
102.Jedlicka P., Deller T., Gutkin B. // Hippocampus. 2011. V. 898. P. 885–898.
103.Smirnov S., Paalasmaa P., Uusisaari M., Voipio J., Kaila K. // J. Neurosci. 1999. V. 19. P. 9252–9260.
104.Fiumelli H., Cancedda L., Poo M.7M. // Neuron.2005. V. 48. P. 773–786.
105.Saraga F., Balena T., Wolansky T., Dickson C.T., Woodin M.A. // Neuroscience. 2008. V. 155. P. 64–75.
106.Wright R., Raimondo J.V., Akerman C.J. // Neural. Plast. 2011. V. 2011. P. 728395.
107.Chiang P.-H., Wu P.-Y., Kuo T.-W., Liu Y.-C., Chan C.-F., Chien T.-C., Cheng J.K., Huang Y.Y., Chiu C.D., Lien C.C. // J. Neurosci. 2012. V. 32. № 1. P. 62–67.
108. Viitanen T., Ruusuvuori E., Kaila K., Voipio J. // J. Physiol. 2010. V. 588. P. 1527–1540.
109.Kaila K., Lamsa K., Smirnov S., Taira T., Voipio J. // J. Neurosci. 1997. V. 17. № 20. P. 7662–7672.
110.Kuriu T., Yanagawa Y., Konishi S. // Mol. Cell. Neurosci. 2012. V. 49. P. 184–195.
111.Dobie F.A., Craig A.M. // J. Neurosci. 2011. V. 31. P. 10481–10493.
112. Pribiag H., Peng H., Shah W.A., Stellwagen D., Carbonetto S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. P. 6810–6815.
113.Bourne J.N., Harris K.M. // Hippocampus. 2011. V. 21. P. 354–373.
114.Bloodgood B.L., Sharma N., Browne H.A., Trepman A.Z., Greenberg M.E. // Nature. 2013. V. 503. P. 121–125.
115.Kohara K., Yasuda H., Huang Y., Adachi N., Sohya K., Tsumoto T. // J. Neurosci. 2007. V. 27. P. 7234–7244.
116.Jovanovic J.N., Thomas P., Kittler J.T., Smart T.G., Moss S.J. // J. Neurosci. 2004. V. 24. P. 522–530.