Знакомство с ЭКС. Гомеостаз и «Зона Златовласки». Анандамид и 2-АГ. ГАЖК и МЛ. Эндоканнабиноидный тонус.
Здравствуйте, уважаемые коллеги и дорогие друзья! Меня зовут Рудковский Антон Михайлович, я врач психиатр-нарколог, психотерапевт. Мы открываем новый медицинский, научно-информационный канал, на котором мы будем говорить обо всём, что связано с одним-единственным растением – коноплёй. Тысячи лет человечество использовало каннабис, но лишь в последние 150 лет начался активный поискего психоактивного компонента. Исследователи ожидали, что в каннабисе есть какие-то активные компоненты, у нервной системы есть «точки входа», рецепторы, на которые они воздействуют.
И вот, в конце 80-х – начале 90-х годов была открыта эндоканнабиноидная система. ЭКС состоит из эндоканнабиноидов, рецепторов и ферментов, которые помогают регулировать различные функции человека, включая сон, настроение, память, аппетит, либидо и болевые ощущения. Чтобы понять ЭКС человека, полезно знать немного об одном из самых фундаментальных понятий в биологии – гомеостазе. И лучший способ понять гомеостаз – вспомнить сказку о Златовласке и трёх медведях. Эта классическая сказка иллюстрирует идею о том, что лучший исход часто лежит где-то посередине, между двумя крайностями. Мы не хотим, чтобы вещи были слишком горячими или холодными, мы хотим, чтобы было в самый раз.
Гомеостаз – это концепция, согласно которой большинство биологических систем организма активно регулируются для поддержания условий в узком диапазоне. Наши тела не хотят, чтобы температура была слишком высокой или слишком низкой, чтобы уровень сахара в крови был слишком высоким или слишком низким и так далее. Условия должны быть подходящими для того, чтобы наши клетки поддерживали оптимальную работу, и механизмы эволюционировали для того, чтобы возвращать их обратно в «Зону Златовласки», если они выйдут из неё. ЭКС является жизненно важной молекулярной системой для поддержания гомеостаза – она помогает клеткам оставаться в своей «Зоне Златовласки». ЭКС имеют все виды позвоночных животных, не только человек. В ЭКС человека различают три ключевых компонента: каннабиноидные рецепторы, обнаруженные на поверхностях клеток, эндоканнабиноиды – небольшие молекулы, активирующие каннабиноидные рецепторы, а также метаболические ферменты (энзимы), которые расщепляют каннабиноиды после их использования.
Каннабиноидные рецепторы располагаются на поверхности клеток и «прислушиваются» к условиям вне клетки. Они передают информацию об изменении условий на внутреннюю сторону клетки, запуская соответствующий клеточный ответ – реакцию. Наиболее изучены сегодня два вида каннабиноидных рецепторов СВ-1 и СВ-2. Рецепторы СВ-1 являются одними из наиболее распространённых типов рецепторов в головном мозге. Это те рецепторы, которые взаимодействуют с психоактивным ТГК, чтобы люди чувствовали эффект от каннабиса. Рецепторы СВ-2 более распространены за пределами ЦНС, в частности, на периферии, в иммуннокомпетентных органах. Рецепторы СВ-1 и СВ-2 являются ключевыми игроками в ЭКС.
Эндоканнабиноиды – это молекулы, которые, подобно растительномуканнабиноиду ТГК, связываются с каннабиноидными рецепторами и активируют их.
Эндоканнабиноиды являются гидрофобными молекулами. Они не могут передвигаться без посторонней помощи на большие расстояния в водной среде, окружающей клетки, из которых они освобождены, и, следовательно, действовать локально на близлежащих клетки-мишени.Поэтому они имеют гораздо более ограниченные сферы влияния, чем например гормоны, которые могут влиять на клетки по всему организму. В отличие от ТГК, эндоканнабиноиды вырабатываются естественным путём, клетками человеческого организма. Существует два эндоканнабиноида: анандамид и 2-АГ. Эти эндоканнабиноиды производятся жироподобными молекулами внутри их клеточных мембран и синтезируются по требованию. Это означает, что они производятся и используются именно тогда, когда они необходимы, а не собираются, куммулируются и хранятся для последующего использования, как многие другие биологически активные молекулы. Это вещества, которые вырабатываются в организме человека и являются эндогенными лигандами-агонистами каннабиноидных рецепторов, это производные полиненасыщенных жирных кислот. Данные соединения необходимы для нормального функционирования головного мозга и отвечают за ряд жизненно важных функций. В связи с тем, что данные соединения имеют эндогенное происхождение, их назвали эндогенными каннабиноидами, или эндоканнабиноидами.Эндоканнабиноиды — эндогенныенейромедиаторы, связывающиеся с каннабиноидными рецепторами. Все известные в настоящее время эндоканнабиноиды, в отличие от природных каннабиноидов, являются ациклическими соединениями —эйкозаноидами, производными арахидоновой кислоты, наиболее важными из которых являются анандамид (этаноламидарахидоновой кислоты) 2-арахидоноилглицерин (2-AG).
Эндоканнабиноиды играют важную роль в организме живых существ: они служат в качестве сигнальных молекул (липидных сигнализаторов) между нейронами, которые высвобождаются из одной клетки и активируют рецептор каннабиноидов, присутствующий на близлежащих клетках. Хотя в этой роли межклеточных сигнализаторов они похожи на известные трансмиттеры моноамины, такие как ацетилхолин и дофамин, эндоканнабиноиды отличаются во многих отношениях от них — например, они используют ретроградную сигнализацию. Кроме того, эндоканнабиноиды являются липофильными молекулами, которые не растворяются в воде. Они не хранятся в пузырьках, а существуют в качестве неотъемлемой компоненты мембранногобислоя, который входит в состав клетки. Они синтезируются «по требованию», а не хранятся для дальнейшего использования. Механизмы и ферменты, лежащие в основе биосинтеза эндоканнабиноидов, пока неизвестны и продолжают активно изучаться. Эндоканнабиноид 2-AG был обнаружен в составе коровьего и человеческого материнского молока.
И анандамид и ТГК взаимодействуют с каннабиноиднымирецепторами в теле человека. Совместимость с рецепторами головного мозга позволяет анандамиду участвовать в регуляции аппетита, настроения, сна, процессов запоминания и забывания. Известность ТГК связана именно с его способностью вызыватьэйфорию. Примечательно, что сам по себе этот каннабиноид далеко не всегда способен производить этот эффект. Объясняется это тем, что ТГК преимущественно присутствуют в каннабисе в своей кислотной форме - тетрагидроканнабиноловой кислоте (ТГКК). ТГКК не обладает психоактивными свойствами, поэтому рекреационные потребители никогда не используют коноплю в сыром виде. С другой стороны, в медицинских целях нередко используют сырой сок каннабиса, т.к. кислотная форма тетрагидроканнабинола (ТГК) обладает некоторымитерапевтическими свойствами конечного вещества.В процессе фотосинтеза каннабис преобразует солнечный свет в энергию, которая необходима ему для осуществления процесса жизнедеятельности. Часть её используется для расщепления молекул воды на кислород и водород. О2 – кислород свободно «выдыхается» растением в атмосферу. Водород вступает в реакцию с поглощённым коноплёй углекислым газом, в результате чего образуются карбоновые кислоты, коими и являются ценныеканнабиноиды. Этот процесс называется карбоксилированием.
Декарбоксилирование – это обратный процесс, представляющий собой отщепление диоксида углерода (СО2) от молекулы карбоновой кислоты: ТНСА (С22Н30О4) - 105C - TCH (C21H30O2) ^(+CO2)^, Примерно то же происходит с молекулами активныхканнабиноидов – КБН (каннабихроменом) и каннабидиолом (КБД). Обычно тетрогидроканнабиноловая кислота (ТГКК) преобразуется в тетрогидроканнабинол (ТГК) во время нагревания. Происходит реакция декарбоксилирования. Кроме того, некоторое количество ТГКК может превратиться в тетрагидроканнабинол (ТГК) в процессе высушивания в естественных условиях и хранения сухого растительного материала. При этом варианте трансформация ТГКК в активный ТГК происходит медленно. Этот процесс значительно ускоряется при нагревании каннабиса до 100-110 градусов Цельсия. Суммарно за 30 – 60 минут практически весь ТГК «активируется». Называется это декарбоксилированием или декарбоксилизацией.
Анандамид – от санскритского слова «Ananda», которое переводится, как блаженство, радость или восторг. Открыл его в 1992 году Рафаэль Мехулам. Научное название – N-арахидоноилэтаноламин. Он оказывает влияние на память и раннюю стадию развития эмбриона.
2-АГ. 2-Арахидоноилэтаноламин впервые описан в 1994 году Рафаэлем Мешулам и его учеником Шимоном бен-Шабат. Несмотря на то, что ранее это было известное химическое соединение, именно тогда учёные впервые узнали о его сродстве к каннабиноидным рецепторам. Присутствующий в высоких концентрациях в ЦНС 2-АГ был идентифицирован как в материнском коровьем, так и в человеческом молоке.
Каннабиноиды – это класс молекул, характеризующихся способностью активировать каннабиноидные рецепторы, такие, как СВ1 и СВ2. Анандамид и 2-АГ являются двумя основными эндоканнабиноидами, вырабатываемыми естественным путём в организме. ТГК – это психоактивный растительный каннабиноид, производимый каннабисом. Все каннабиноиды могут активировать рецепторы СВ1 и СВ2, хотя каждый из низ имеет различную эффективность.
Третья составляющая эндоканнабиноидной триады – это метаболические ферменты, которые быстро разрушают эндоканнабиноиды внутри эндоканнабиноидной системы после их использования. Есть два важных фермента: ГАЖК(гидролаза амидов жирных кислот), который разрушает анандамид, и МЛ(моноглицерид липазы), который расщепляет 2-AG.
Эти ферменты обеспечивают использование эндоканнабиноидов, когда они необходимы, но не дольше, чем это необходимо. Этот процесс отличает эндоканнабиноиды от многих других молекулярных сигналов в организме, таких, как гормоны или классические нейротрансмиттеры, которые могут сохраняться в течение многих секунд и минут или могут откладываться и храниться для последующего использования.
Ферменты – это молекулы, которые ускоряют химические реакции в организме, часто для расщепления молекул. ГАЖК и МЛ являются ключевыми игроками в ЭКС, потому что они быстро разрушают эндоканнабиноиды. ГАЖК расщепляет анандамид, в то время, как МЛ расщепляет 2-АГ. Эти ферменты очень быстро расщепляют эндоканнабиноиды, но они не эффективны при расщеплении растительныхканнабиноидов, таких, как ТГК.
Эти три ключевых компонента ЭКС можно найти почти в каждой крупной системе организма. Когда что-то выводит клетку из «Зоны Златовласки», эти три столпа ЭКС часто призываются, чтобы навести порядок, поддерживая таким образом гомеостаз.
Из-за своей роли в оказании помощи возвращения в физиологическую «Зону Златовласки», ЭКС часто задействуется только тогда и там, где это необходимо. Доктор ВинченцоДиМарсо, научный руководитель Института биомолекулярной химии в Италии, объяснил это следующим образом: «Под «про-гомеостатическим действием ЭКС» мы подразумеваем, что эта система химических сигналов временно активизируется при отклонениях от клеточного гомеостаза. Когда такие отклонения не являются физиологическими, временно активированная ЭКС пытается избирательно в пространстве и времени восстановить прежнюю физиологическую ситуацию(гомеостаз).
Другими словами, ЭКС помогает вернуть всё обратно в биологическую «Зону Златовласки».
Клетки мозга (нейроны) общаются между собой, посылая друг другу электрохимические сигналы. Каждый нейрон должен прислушиваться к своим партнёрам, чтобы решить, будет ли он посылать свой собственный сигнал в данный момент или нет. Однако нейроны не любят получать слишком много входящих сигналов – есть «Зона Златовласки». Если они перегружены сигналами, это может иметь токсичный эффект. Именно в этот момент появляются эндоканнабиноиды. Рассмотрим упрощенный сценарий, когда один нейрон слушает двух других.
Один из двух нейронов может стать гиперактивным и посылать слишком много сигналов нейрону, который слушает. Когда это происходит, нейрон, который слушает, будет производить эндоканнабиноиды именно там, где он связан с гиперактивным нейроном. Эти эндоканнабиноиды будут возвращаться к «громкому» нейрону, где они свяжутся с рецепторами СВ1 и передадут сигнал, который «прикажет» ему успокоиться. Это вернёт всё обратно в «Зону Златовласки», поддерживая гомеостаз.
При нормальных условиях данная клетка мозга (нейрон) будет получать только нужное количество информации от своих партнёров – не слишком много, не слишком мало. Однако некоторые из его партнёров могут стать гиперактивными и посылать чрезмерное количество сигналов. Нейрон, который слушает, обнаружит это и выпустит эндоканнабиноиды, которые скажут другому нейрону успокоиться. Этот механизм помогает поддерживать гомеостаз, потому что он помогает предотвратить отправку слишком большого количества сигналов от нейронов.
Эндоканнабиноиды перемещаются в обратном направлении, поэтому они известны, как ретроградные сигналы.
Ретроградная сигнализация
Обычные нейротрансмиттеры высвобождаются из пресинаптической клетки и активируют соответствующие рецепторы постсинаптической клетки. Эндоканнабиноиды, напротив, описываются как ретроградные передатчики, потому что они чаще всего путешествуют «назад» по отношению к обычному синаптическому потоку передатчика. Они, по сути, высвобождаются из постсинаптической клетки и воздействуют на пресинаптическую клетку. Активация рецепторов каннабиноидов временно уменьшает количество высвобождения обычных нейротрансмиттеров. Эндоканнабиноидная система позволяет постсинаптической клетке контролировать свой входящий синаптический поток. Конечный эффект эндоканнабиноидов — контроль передачи обычныхнейротрансмиттеров. Эндоканнабиноиды позволяют нейронам-приёмникам регулировать количество получаемых ими входных сигналов, и они делают это путём отправки ретроградных сигналов (эндоканнабиноидов) обратно гиперактивным нейронам-отправителям.
Но мозг – не единственный орган, который нуждается в поддержании гомеостаза. Любая другая система организма – от пищеварительной до иммунной, нуждается в тщательном регулировании функционирования своих клеток. Правильное регулирование имеет решающее значение для обеспечения выживания.
Воспаление является естественной защитной реакцией иммунной системы в ответ на инфекцию или физическое повреждение. Целью воспаления является удаление патогенов(микробов) или повреждённых тканей. Воспалённый участок обеспечивается культуральной жидкостью и иммунными клетками, появляющимися в этой области, чтобы сделать всю грязную работу и возвратить всё в «Зону Златовласки».
Важно, чтобы воспаление ограничивалось местом повреждения и не сохранялось дольше, чем это необходимо, что может нанести вред. Хроническое воспаление и аутоиммунные заболевания являются примерами того, как иммунная система была активирована неверным образом. Когда это происходит, воспалительная реакция длится слишком долго, что приводит к хроническому воспалению, или воздействует на здоровые клетки, что известно, как аутоиммунность.
В целом эндоканнабиноиды должны подавлять или ограничивать воспалительные сигналы иммунной системы. Профессор ПракашНагаркатти, вице-президент по исследованиям Университета Южной Каролины, чья лаборатория изучает эндоканнабиноидную регуляцию иммунных реакций, рассказал нам, как корректировка эндоканнабиноидной системы может быть хорошим способом лечения воспалительных заболеваний:
«Большинство наших исследований показывают, что эндоканнабиноиды производятся при активации иммунных клеток и могут помочь регулировать иммунную реакцию, действуя в качестве противовоспалительных средств. Таким образом, вмешательства, которые манипулируют метаболизмом или выработкой эндоканнабиноидов, могут служить в качестве нового метода лечения широкого спектра воспалительных заболеваний.»
Рассмотрим нормальную иммунную реакцию, вызванную бактериальной инфекцией. В первую очередь клетки иммунной системы обнаруживают присутствие бактерий и высвобождают противовоспалительные молекулы, которые сообщают другим иммунным клеткам, что пора прийти и вступить в бой.
Также высвобождаются и эндоканнабиноиды, которые также сигнализируют другим иммунным клеткам о необходимости помочь и, вероятно, помогают ограничить воспалительную реакцию так, чтобы она не стала чрезмерной. Путём жёсткого регулирования воспаления иммунная система может уничтожить микробы или удалить повреждённые ткани, а затем остановиться. Это предотвращает чрезмерное воспаление, позволяя клеткам, а значит и телу, вернуться в «Зону Златовласки».
При нормальных условиях клетки иммунной системы патрулируют организм, предупреждая о любых вторжениях, например, бактерий. Во время бактериальной инфекции клетки иммунной системы обнаруживают присутствие бактерий, а затем вырабатывают антитела, бактериофаги, противовоспалительные молекулы, чтобы помочь организовать защитную атаку. Эндоканнабиноиды также высвобождаются и, вероятно, помогают регулировать величину и степень этой воспалительной реакции.
Причина, по которой растительные каннабиноиды оказывают психоактивные и лечебные эффекты в организме заключается в том, что у нас есть эндоканнабиноидная система, с которой они могут взаимодействовать. Например, ТГК оказывает на нас свой эффект, поскольку он активирует рецептор СВ1 в головном мозге. Анандамид тоже активирует СВ1. Так почему же мы не находимся постоянно под кайфом? Есть пара весомых причин. Во-первых, ТГК не взаимодействует с рецепторами СВ1 точно таким же образом, как естественные каннабиноиды организма. Во-вторых, метаболические ферменты, которые быстро расщепляют анандамид, не действуют на ТГК, поэтому ТГК задерживается гораздо дольше.
Важно помнить, что такие молекулы, как каннабиноиды и другие нейромедиаторы, редко взаимодействуют только с одним типом рецептора; они часто взаимодействуют со многими из них. Растительный каннабиноидканнабидиол(КБД) хорошо это иллюстрирует, поскольку он взаимодействует с многочисленными типами рецепторов в головном мозге.
Таким образом, несмотря на то, что растительные каннабиноиды могут активировать те же каннабиноидные рецепторы, что и эндоканнабиноиды, они, вероятно, взаимодействуют с несколькими другими рецепторами, и, следовательно, имеют различные эффекты.
КБД также интересен тем, что может повлиять на общий уровень каннабиноидов в головном мозге, называемый «эндоканнабиноидным тонусом». КБД замедляет фермент ГАЖК, который расщепляет анандамид. Таким образом, КБД может повысить уровень анандамида, предотвращая его разрушение посредством ГАЖК. Замедление фермента ГАЖК было продемонстрировано в качестве полезной стратегии лечения тревожных расстройств, а некоторые успокаивающие свойства КБД также могут проявляться благодаря его способности замедлять этот фермент и тем самым увеличивать эндоканнабиноидный тонус.
Эндоканнабиноидная система (ЭКС), состоящая из каннабиноидных рецепторов, молекул эндоканнабиноидов и их метаболических ферментов, является важнейшей молекулярной системой, которую организм использует для поддержания гомеостаза. Из-за своей жизненно важной роли в обеспечении того, что клетки и системы остаются в физиологической «Зоне Златовласки», ЭКС жёстко регулируется: она действует точно тогда и там, когда и где это необходимо. Однако это не означает, что активация ЭКС через потребление каннабиса всегда будет просто ставить всё на свои места.
Как и любая другая сложная биологическая система, ЭКС может дать сбой. «Если отклонение от физиологического гомеостаза продлевается из-за внешних факторов или хронических патологических состояний, ЭКС может «потеряться» в выборе места и времени и начать беспокоить совсем не те клетки»,- объясняет доктор ДиМарсо. «В этих случаях ЭКС, вместо того, чтобы быть полезной, на самом деле может способствовать прогрессированию болезни».
Важно помнить, что активация ЭКС через потребление каннабиса или любыми другими средствами, не является лекарством от всех болезней. Как и большая часть биологии, это очень сложно.
Кроме того, ЭКС играет важнейшую роль в патогенезе ожирения. Многие аспекты биологических эффектов эндоканнабиноидной системы были уточнены благодаря открытию РИМОНАБАНТА – первого антагониста СВ1-рецепторов. Блокада каннабиноидных рецепторов в ЦНС и на периферии при ожирении способствует восстановлению регуляции энергетического обмена.
Понимая биологический принцип «Зоны Златовласки» (гомеостаза) и то, как ЭКС иллюстрирует это на клеточном уровне, мы можем более глубоко понять, почему ЭКС – это то, с чего нужно начать, и как различные терапии на основе каннабиса могут сработать. Присутствие ЭКС и её решающая функция во многих системах организма, в том числе, и в нервной и в иммунной, объясняют, почему такое большое разнообразие болезней и болезненных состояний реагируют на воздействие на основе каннабиса.
На нашем канале вы будете получать самую последнюю, самую достоверную научную информацию о воздействии на организм каннабиса, его видах, свойствах, эффектах и т.п. Я не случайно сказал название канала – медицинский, научно-информационный, в первую очередь, канал будет именно медицинским, будет делаться акцент на медицинских эффектах, показаниях, противопоказаниях, а также на медицинских препаратах на основе лекарственной конопли, которые, для упрощения, мы пока зарегистрировали, как пищевые добавки.
Криминализация каннабиса властями в начале 60-х годов ХХ века привела к тому, что коноплеводство в России на сегодняшний день находится в зачаточном состоянии, а сама идея медицинского применения каннабиса стигматизирована и никак не применяется в современной медицине. Мы планируем сломить эти тенденции, добиться декриминализации каннабиса и разрешения его медицинского применения в России.
О рекреационном и терапевтическом потенциале растений семейства Каннабис человечество знает уже более 5 тысяч лет. Использовались, в частности, обезболивающие, успокаивающие и противовоспалительные действия. На новом этапе истории первыми из врачей, обратившими внимание на то, что пациенты, вдыхавшие продукты горения каннабиса, легче переносят химиотерапию. Результаты дальнейших исследований в Национальном Институте Здоровья (NationalInstitutesofHealth) и Национальном Институте рака США (NationalCancerInstitute) подтвердили свойства каннабиноидов ингибировать развитие и рост опухоли, приводя к гибели раковых клеток, блокировать рост кровеносных сосудов внутри опухоли, при этом нормальные клетки органов и систем остаются защищенными.
Вы знаете, когда я думаю о конопле, мне начинает казаться, что это природная панацея, созданная и подаренная Богом человеку, чтобы тот был здоров и счастлив. Во-первых, это экологично и выгодно: конопля может дать 3-6 тонн сухого волокна с одного акра, а это вчетверо(!!!) больше, чем с одного акра леса, в земле остаётся органический компост и питательные вещества, во-вторых, не зарегистрировано ни одного смертельного случая от передозировки конопли в любых видах и любых условиях употребления, в-третьих, промышленная конопля - источник для производства одежды, обуви, джинсов, сумок, верёвок, ковров, брезента, бумаги, топлива, пороха, косметики, красок, растворителей, заменителей стекловолокна и ещё много чего полезного и экологически чистого, в-четвёртых, пищевая ценность конопли – это и масло конопляное, и протеин, и мука, это и сами ядра конопли, добавляемые в пищу или употребляемые непосредственно, это и конопляные чаи. Ну, и, наконец, в-пятых, - это медицинские эффекты, оказываемые каннабисом, многие из которых до сих пор недостижимы для фармакопеи. Вот именно о них и пойдёт речь на нашем канале. Мы подробно рассмотрим действие каннабиса на каждый орган человеческого организма и рассмотрим основные заболевания, при которых показана каннабиноидная терапия.