Давно рассматривается возможность влияния образа жизни и окружающих факторов внешней среды на развитие осложнений беременности и \ или формирование пороков развития новорожденных. Некоторые из этих факторов также было предложено рассмотреть в качестве факторов риска невынашивания беременности. Ведь коррекция одних факторов риска или информирование о других могли бы снизить вероятность потери беременности.
Рассмотрим сегодня основные положения последнего гайдлайна ESHRE по привычному невынашиванию беременности, касающиеся влияния образа жизни и факторов внешней среды на эту проблему.
1. Факторы риска привычного невынашивания беременности.
1.1 Возраст
Старший репродуктивный возраст женщин – давно и хорошо известный фактор риска женской субфертильности , аномалий развития плода, мертворождения, а также развития акушерских осложнений.
Согласно результатам компьютерного моделирования - спроектированной модели фертильности, которая включала данные о вероятности потери беременности в зависимости от возраста женщины, пара должна приступить к попыткам зачатия до достижения женщиной возраста 31 года, чтобы получить 90% вероятность иметь, по крайней мере, двоих детей. Однако, если вариант «подключения» к попыткам пары технологий сферы ВРТ не рассматривается как один из возможных, паре следует начинать планирование беременности не позднее достижения возраста 27 лет. Чтобы реализовать возможность рождения одного ребенка, парам следует начинать попытки зачатия до достижения возраста 32 лет или 35 лет, в случае, если существуют условия возможности прибегнуть к помощи ВРТ.
( причем, полученные данные не всегда уточняют, что речь идет исключительно о возрасте женщины, разбираемся с этим далее).
Возраст женщины
Связь между старшим репродуктивным возрастом женщины и привычным невынашиванием беременности была последовательно проиллюстрирована в нескольких исследованиях:
Так, в исследование Cauchi и др. вошли 2 группы ( n = 119+ 165) с привычным невынашиванием беременности ( далее, ПНБ), в результате было установлено, что возраст женщины до 30 лет значительно повышает вероятность достижения успешной беременности у пациенток с ПНБ в анамнезе, тогда как возраст женщины более 30 лет является фактором риска последующих эпизодов невынашивания беременности у женщин с привычным выкидышем.
Подобные результаты показало исследование Lund et al., 2012, в котором оценивалась вероятность живорождения у 987 пар с ПНБ в течение 5-летнего периода наблюдения. Так продемонстрировано значительное снижение вероятности живорождения с увеличением возраста женщин.
В исследовании Lo et al. 2012 , посвященном изучению факторов риска, связанных с ПНБ, в которое вошли 696 женщин с ПНБ в анамнезе, было получены результаты, свидетельствующие о двукратном повышении риска последующей потери беременности у женщин в возрасте ≥ 35 лет по сравнению с женщинами моложе 35 лет.
Результаты другого исследования Bhattacharya et al., 2010, проведенного в Шотландии (выборка составила более 151 000 женщин) демонстрируют резкое увеличение риска потери беременности после 30 лет, независимо от акушерского анамнеза.
Наконец, ретроспективное когортное исследование пришло к выводу, что женский возраст (старше 35 лет) был единственным статистически значимым предиктором хромосомных аномалий при спорадической и рецидивирующей потере беременности.
Возраст мужчины
В большинстве исследований, оценивающих возраст мужчин, сообщается о значительной связи между увеличением возраста мужчин и эпизодами потери беременности. Однако, исследования о влиянии возраста мужчины на привычное невынашивание беременности отсутствуют.
Рекомендации:
Имеющиеся данные многочисленных исследований демонстрируют явную связь между возрастом женщины и рисками как спорадического, так и привычного невынашивания беременности. Возраст женщины является немодифицируемым фактором риска, в связи с чем в арсенале акушера-гинеколога первое место выступают просветительская работа и информирование.
Следует деликатно информировать женщин о наименьшем риске невынашивания беременности в возрасте от 20 до 35 лет.
Следует деликатно информировать женщин о том, что в возрасте старше 40 лет риск невынашивания беременности возрастает стремительно.
Выводы:
-Женский возраст является важным фактором риска ПНБ; женщины старше 40 лет имеют более высокий риск ПНБ и худший прогноз по сравнению с более молодыми женщинами.
Важно доносить информацию о возрасте как о факторе риска потери беременности парам с ПНБ, поскольку она может повлиять на выбор диагностических мероприятий и принятие решения о лечении или выжидательной тактике.
- Несмотря на невысокий уровень доказательной базы ( когортные исследования), настоятельно рекомендовано деликатно доносить представленную информацию до пациентов.
1.2. Стресс.
Существует предположение, что воздействие стресса на материнский организм во время беременности, вероятно, ассоциировано с повышением риска некоторых неблагоприятных исходов беременности и родов, но в настоящее время доступные качественные исследования по этому вопросу отсуствуют.
Влияние стресса на риск выкидыша или привычного невынашивания беременности в настоящий момент до конца неясно.
Так, описаны 2 исследования, в которых оценивался стресс у женщин с ПНБ. В обоих следования для оценки уровня стресса использовалась шкала воспринимаемого стресса (Perceived Stress Scale (PSS), далее ШВС. Так, в исследовании случай-контроль, результаты которого основаны на обнаружении значительно более высокого общего балла по ШВС среди 45 женщин с необъяснимым ПНБ в сравнении с 40 женщинами из контрольной группы был сделан вывод, что стресс является фактором риска ПНБ.
В другом исследовании стресс и депрессия оценивались у 301 пациентки с ПНБ и 1813 женщин без ПНБ в период планирования беременности. Высокий уровень стресса, определяемый как ≥19 баллов по ШВС, был более распространен в группе женщин с ПНБ (41,2%) по сравнению с группой контроля (23,2%). Кроме того, вероятность умеренного и тяжелого течения депрессии была более чем в пять раз выше у женщин с ПНБ.
На основании данных представленных выше исследований можно предположить, что существует связь между ПНБ и стрессом, однако неясно, что является первичным: стресс возникает как следствие ПНБ или же сам является причиной последующих потерь беременности.
Также связь между стрессом матери и невынашиванием беременности, возможно, опосредованную более высоким уровнем кортизола, показало одно небольшое исследование Nepomnaschy et al. 2006, включившее в себя 22 беременности.
Однако другие в других исследованиях доказательств того, что стресс является фактором, приводящим к невынашиванию беременности обнаружено не было (Nelson et al. 2003; Plana-Ripoll et al. 2016).
Рекомендации:
Стресс ассоциирован с ПНБ, однако пары должны быть информированы, что доказательств стресса как прямой причины невынашивания беременности на сегодняшний день нет.
Выводы:
- Вопрос о том, увеличивает ли стресс вероятность последующих потерь беременности вызывает беспокойство у пар с ПНБ.
-На сегодняшний день исследования, в которых проводился бы анализ влияния стресса у пар с невынашиванием беременности имеют на исходы беременностей, значительно ограничены в связи с использованием разных шкалы оценки уровня стресса и отсутствия критериев разделения понятий « эустресс» и « дистресс».
- В целом, исследования показывают, что существует связь между стрессом и невынашиванием беременности, но они не предоставляют информацию о том, является ли стресс результатом ПНБ или может ли стресс быть его причиной. Для ответа на этот вопрос следует провести проспективные исследования для оценки влияния стресса на исход последующей беременности
1.3 Воздействие профессиональных вредностей и факторов окружающей среды.
В гайдлайне приводятся только два небольших исследования, в которых оценивалось профессиональное или экологическое воздействие как фактор риска ПНБ. В первом исследовании уровни цинка, меди и витамина Е в сыворотке были значительно ниже, а уровни селена, свинца и кадмия в сыворотке были значительно выше у 35 женщин с ПНБ, в сравнии с группой контроля, в которую вошли 34 женщины.
Данные могут указывать на то, что воздействие тяжелых металлов и недостаток питательных микроэлементов могут быть связаны с потерей беременности у женщин с ПНБ.
Во втором исследовании проведенном Pathak et al. были обнаружены более высокие уровни хлорорганических пестицидов в крови 30 женщин с ПНБ по сравнению с группой контроля, в которую также вошли 30 женщин, что может быть связано с ПНБ .
Описательный обзор, обобщающий исследования профессиональных воздействий, связанных с невынашиванием беременности, сообщил, что доказательства неубедительны для включения в список имеющих воздействие факторов терминалов с видеодисплеями и электромагнитного поля.
В исследованиях, оценивающих воздействие органических растворителей на организм, также сообщается о связи с невынашиванием беременности. Однако проведенные исследования не включали ПНБ в качестве исхода, и в большинстве своем были недостаточно крупными и качественными.
В другом исследовании сообщалось о повышенном риске потери беременности у персонала, подвергшегося воздействию анестезирующих газов в операционных и послеоперационных палатах (n=8032) по сравнению с не подвергавшимся воздействию газами персоналом больницы (n = 2525), в связи с чем авторы исследования рекомендуют минимизировать воздействие отработанных анестезирующих газов на персонал.
Выводы:
Основываясь лишь на нескольких небольших исследованиях, можно предположить свзяь между воздействием профессиональных факторов и факторов окружающей среды (таких как тяжелые металлы, недостаток питательных микроэлементов), с повышенным риском потери беременности у женщин с ПНБ.
Хотя контакта с возможными опасными веществами во время беременности следует избегать ( что справедливо для всех беременных женщин), данных, чтобы рекомендовать защиту от определенных профессиональных факторов или факторов окружающей среды у женщин с ПНБ в настоящее время недостаточно.
1.4 Хронический эндометрит
Хронический эндометрит характеризуется инфильтрацией эндометрия плазматическими клетками, что связано с присутствием в эндометрии инфекционных патогенов.
Имеется ряд исследований, оценивающих распространенность хронического эндометрита у женщин с ПНБ – данные этих исследований демонстрируют распространенность хронического эндометрита от 7 до 58%в группе .
Такой большой разброс данных связан с различными методами установления данного диагноза , более высокая распространенность была получена в группах с использованием в качестве методов диагностики гистероскопии и / или иммуногистохимического исследования с определением CD 138 – маркера плазматических клеток.
В исследовании Liu et al. В 2018г. не было получено статистически значимой разницы при сравнении группы с хроническим эндометритом и фертильной группы контроля.
Тогда как в другом исследовании – увеличение количества СD 138 клеток в эндометрии было ассоциировано с повышением риска потери беременности.
Хронический эндометрит был ассоциирован с вагинальным и эндометриальным дисбиозом, что было установлено в исследовании с использованием методов секвенирования 16 S РНК. В свою очередь, дисбиоз вагинального микробиома был ассоциирован с привычным невынашиванием беременности. Этот дисбиоз характеризовался снижением количества лактобактерий и увеличением разнообразного количества других бактерий.
На сегодняшний день отсутствуют исследования, позволяющие бы прогнозировать влияние дисбиоза вагинального или эндометриального микробиома на ПНБ. Антибактериальная терапия уменьшает проявления эндометрита и улучшает показатели живорождения. Однако эта концепция не проверялась в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Заключение.
Для рекомендации скрининга женщин на наличие хронического эндометрита необходимо проведение дополнительных исследований (проспективные обсервационные и рандомизированные контролируемые.
1.5 Децидуализация эндометрия.
Растущее число исследований эндометрия сосредоточено на роли децидуализации в рецидивирующих потерях беременности.
Децидуализация означает дифференцировку резидентных стромальных клеток в специализированные децидуальные, которые превращают слизистую оболочку матки в прочный, толерогенный матрикс для имплантации трофобласта.
Децидуализация приводит не только к появлению в эндометрии прогестерон-зависимых противовоспалительных децидуальных клеток, но также и прогестерон-независимых стареющих децидуальных клеток.
Стареющие децидуальные клетки, секретирующие большое количество медиаторов воспаления и протеаз внеклеточного матрикса, участвуют в ремоделировании эндометрия для имплантации эмбриона. Впоследствии они уничтожаются активированным маточным натуральными киллерами (uNK), данный процесс считается необходимым для предотвращения возникновения хронического стерильного воспаления и нарушения формирующегося контакта плацента-плод во время беременности. Параллельно из костного мозга рекрутируются децидуальные клетки-предшественники, обеспечивающий быстрое расширение децидуальной оболочки.
Привычное невынашивание беременности связано с недостатком костномозговых децидуальных клеток-предшественниц и повышением частоты менструальных циклов, характеризующейся увеличением количества стареющих децидуальных клеток.
Количество NK- клеток в эндометрии варьирует в лютеиновую фазу и между циклами, что, вероятно, обЪясняет противоречивые результаты разных исследований. Тем не менее, существуют доказательства того, что более низкая активность эндометриальных NK клеток связана с более высокой частотой выкидышей.
В настоящее время биомаркеры стареющих децидуальных клеток не одобрены для клинического использования.