Начало пандемии Covid-19 ознаменовалось страхом. Страхом болезни и смерти, но также и страхом перед неизвестностью. Для репродуктологов этот страх превратился в клиническую заботу о своих пациентах, так как мы располагали малой информацией о безопасности зачатия или о влиянии на беременности, достигнутые большим трудом. Для большей части населения, страх превратился в сомнения и отказ от вакцинации, которые шли вразрез с нашими советами женщинам, пытающимся зачать. Сейчас, почти 3 года спустя, мы начали замещать страх знаниями, а знания стали превращаться в понимание.
Знания
Сейчас в нашем распоряжении имеется значительное количество исследований, подтверждающих влияние Covid-19 на исход беременности. Инфекция SARS COV-2 во время беременности связана с более высокими показателями преэклампсии, преждевременных родов, c более высокой частотой неблагоприятных исходов у пациенток с тяжелым и средне-тяжелым течением болезни. И это несмотря на тот факт, что сам вирус SARS не проникает через плаценту (по причине низкой плацентарной экспрессии ангиотензин-превращающего фермента 2 и трансмембранной сериновой протеазы 2), и редко случается передача от матери к плоду.
Также мы обладаем большим количеством литературы, доказывающей безопасность вакцинации против Covid-19 во время беременности или планирования зачатия. В отличие от самой инфекции SARS_COV_2, вакцинация не повышает риск перинатальной смертности, преждевременных родов, отставания в развитии, госпитализации в неонатальную интенсивную терапию. Исследования также не показали возрастания риска самопроизвольных выкидышей при вакцинации от Covid-19.
Наконец, мы исследовали влияние инфекции Covid-19 и вакцинации на менструальный цикл. По опросу женщин, который потом подтвердился исследованиями, вакцинация SARS-COVID-19 в меньшей степени, чем потенциальная инфекция, влияет на менструальный цикл. Организация NHS (https://nurseshealthstudy.org) задокументировала нарушения менструального цикла до полугода после вакцинации от Covid-19.
Понимание
Как инфекция Covid-19 влияет на перинатальные исходы, если вирус не проникает через плаценту? Посредством какого механизма Covid-19 (или вакцинация) влияет на менструальную функцию? До сих пор большая часть наших знаний была предположительной. Мы поняли, что Covid-19 как болезнь дает осложнения не из-за самой инфекции, а из-за иммунного ответа на вирус. Взгляд на Covid-19 как на воспалительный процесс помог создать гипотезы для различения риска тяжести заболевания у беременных и прочих лиц, у лиц с повышенным давлением и ожирением. Это также дало всплеск гипотез относительно осложнений в пост-Ковидный период и при длительном течении заболевания.
Как взгляд на Ковид-19 как на воспалительный процесс отражается на нашем понимании влияния Ковид на исходы беременностей и менструальную функцию? В октябрьском выпуске Fertility-Sterility Мигель-Гомез и его коллеги описывают свои открытия, основанные на анализе РНК-секвенирования биопсий эндометрия, взятых у женщин с инфекцией COVID-19 и без нее. В их исследовании представлены доказательства того, что экспрессия генов изменена в эндометрии женщин, инфицированных SARS-CoV-2, несмотря на предыдущие данные, полученные их группой, которые не показали механизм прямого инфицирования эндометрия SARS-CoV-2. В ходе исследования образцы биопсии эндометрия были взяты у 14 женщин, госпитализированных с легкой или тяжелой инфекцией COVID-19 и у 10 женщин, которым была проведена гистероскопия по доброкачественным показаниям без установленного диагноза COVID-19, которые стали контрольной группой; 18 из них были в конечном итоге проанализированы на экспрессию генов с помощью РНК-секвенирования.
Биопсии эндометрия у пациенток с Ковид-19 показали изменение экспрессии генов по сравнению с контрольной группой: повысилось количество чувствительных рецепторов, включая те, что связаны с вирусным ответом, выработка Интерферона 1 (IFN1), образование внеклеточных ловушек для нейтрофилов (или NET) и прочих. В то же время было отмечено подавление рецепторов, включая рецепторы иммунной регуляции, рецепторы активации Т-клеток и цитокинов. Хотя исследование было маленьким, пробным, данные позволяют предполагать, что Ковид-19 влияет на эндометрий посредством воспалительного процесса как части большого системного воспалительного ответа на вирус.
Как отмечают авторы, эндометрий не имеет «иммунитета» к воспалительным испытаниям. И системные воспалительные реакции, которые лежат в основе аутоиммунных заболеваний (например, системная красная волчанка), также могут быть этиологическими агентами неблагоприятных перинатальных исходов (таких как более высокая частота преэклампсии), наблюдаемых у беременных пациенток с ожирением, эндометриозом и другими хроническими заболеваниями.
Гены и рецепторы, выявленные в данном исследовании, должны послужить отправной точкой для будущих исследований не только COVID-19 но и для изучения механизма, лежащего в основе негативной роли воспаления в неблагоприятных исходах беременности.
Однако следует соблюдать осторожность при интерпретации пробного исследования. Размер выборки был небольшим, и в итоге было проанализировано только 18 биопсий эндометрия. Из 9 образцов из контрольной и COVID-19 групп, 2 образца (по 1 из каждой группы) были исключены. Кроме того, 2 образца из группы COVID объединились в кластер с группой контроля и не были проанализированы в итоге; авторы пришли к выводу, что у одной из этих пациенток мог быть ложноположительный диагноз COVID-19. Поэтому следует осторожно делать выводы из набора данных, включающего 6 пациентов с COVID-19. Выборка также была неоднородной, хотя авторы утверждают, что они смогли проконтролировать фазу менструального цикла в своем анализе. Учитывая, что у контрольных групп не было никаких вирусных заболеваний, также невозможно определить, являются ли наблюдаемые изменения экспрессии генов уникальными COVID-19 или характерны для всех системных вирусных инфекций.
SARS-CoV-2 не зря становится одним из самых хорошо изученных вирусов современности. Заменяя страх знаниями, мы можем рассматривать накопленные нами данные как вызов, чтобы лучше охарактеризовать механизмы, лежащие в основе установления нормальной и аномальной беременности и их исходов. Как показало данное исследование, воспалительная реакция, вызванная COVID-19. (а не сам вирус) влияет на эндометрий путем повышения и понижения уровня рецепторов, вовлеченных в иммунный ответ. Следствием этого является то, что эти разрегулированные рецепторы влияют на менструальную функцию и имплантацию, что приводит к осложнениям, опосредованным плацентой, таким как преэклампсия и мертворождение.
Теперь наша задача - продолжить изучение этой взаимосвязи, чтобы помочь нашей области медицины достичь истинного понимания.
Weinerman R, COVID-19 and the Endometrium: Inflammation as Understanding, Fertility and Sterility (2022), doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2022.10.034.
Источники:
1. Jamieson DJ, Rasmussen SA. An update on COVID-19 and pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2022;226(2):177-86. Epub 20210914. doi:10.1016/j.ajog.2021.08.054. PubMed PMID: 34534497; PubMed Central PMCID: PMC8438995.
2. Vilella F, Wang W, Moreno I, Roson B, Quake SR, Simon C. Single-cell RNA sequencing of SARS-CoV-2 cell entry factors in the preconceptional human endometrium. Human reproduction. 2021;36(10):2709-19. doi:10.1093/humrep/deab183. PubMed PMID: 34329437; PubMed Central PMCID: PMC8385818.
3. Badell ML, Dude CM, Rasmussen SA, Jamieson DJ. Covid-19 vaccination in pregnancy. Bmj. 2022;378:e069741. Epub 20220810. doi: 10.1136/bmj-2021-069741. PubMed PMID: 35948352; PubMed Central PMCID: PMC9363819.
4. Wang S, Mortazavi J, Hart JE, Hankins JA, Katuska LM, Farland LV, et al. A prospective study of the association between SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination with changes in usual menstrual cycle characteristics. American journal of obstetrics and gynecology. 2022. Epub 20220713. doi: 10.1016/j.ajog.2022.07.003. PubMed PMID: 35841938; PubMed Central PMCID: PMC9277995.
5. de Miguel-Gómez W, Sebastián-León P, Romeu M, Pellicer N, Faus A. Pellicer A, et al. Endometrial gene expression differences in women with COVID-19. Fertility and Sterility. 2022