Среди его многочисленных литературных достижений Эдгару Аллану По приписывают создание жанра детективной фантастики благодаря рассказу 1841 года «Убийство на улице Морг», проложившим путь целой плеяде вымышленных детективов. Поэтому вполне уместно, что смерть самого автора в 1849 году остается одной из величайших неразгаданных тайн американской литературы.
В июне 1849 года По отправился в турне, чтобы собрать средства для литературного журнала, который он надеялся опубликовать. 27 сентября 1849 года По должен был сесть на паром из Ричмонда, штат Вирджиния, в Балтимор, штат Мэриленд, а затем в Нью-Йорк. В ночь перед поездкой на пароме он посетил врача в Ричмонде по поводу лихорадки. О следующих днях достоверно известно очень мало. По прибыл в Балтимор 28 сентября, но не поехал в Нью-Йорк. Он появился в таверне в Балтиморе 3 октября. Он был в плохом состоянии, почти не реагировал, что, по мнению зрителей, было алкогольным ступором. Записку об этом отправили местному врачу, и вскоре По попал в больницу. Одна странная деталь заключается в том, что одежда, в которой Эдгар поступил в клинику, оказалась не его собственной. Вместо своего обычного черного шерстяного костюма на нем был дешевый плохо сидящий костюм и соломенная шляпа.
В больнице По продолжал приходить в сознание и терять сознание, галлюцинируя и говоря чепуху, когда не спал. 7 октября он умер. Балтиморская газета загадочно сообщила, что причиной был «застой в мозгу».
Появилось несколько теорий о причине смерти По. Наиболее известным является то, что он умер от осложнений, вызванных алкоголизмом. Дж. Э. Снодграсс, врач, который видел По в таверне, полагал, что По сильно пил и что в конце концов поддался тремору и бреду, которые могут сопровождать абстинентный синдром. Ряд сообщений из вторых рук, кажется, поддерживает Снодграсса, говоря, что По встретил знакомых в Балтиморе и ушел в пьянку. Это было вполне в его духе, поскольку По на протяжении всей своей жизни страдал от приступов пьянства. Однако незадолго до смерти он вступил в общество воздержания. Более того, Джон Моран, лечащий врач больницы, был убежден, что По не был пьян и не пил в дни, предшествовавшие его смерти. Продолжительность его последней болезни и тот факт, что он, казалось, немного поправился в больнице, прежде чем ему стало хуже и он умер, также казались несовместимыми с синдромом отмены алкоголя.
В качестве возможных причин смерти По был предложен ряд заболеваний, включая диабет, болезни сердца, эпилепсию и туберкулез. Одна из самых интригующих версий, предложенная врачом из Мэрилендского университета, заключается в том, что По мог умереть от бешенства. Делирий По, казалось, стал лучше, а затем снова ухудшился в последние дни его жизни, картина, наблюдаемая у пациентов с бешенством на поздних стадиях. Кроме того, в больничных записях По указывалось, что у По были трудности с питьем воды. Возможно, это было проявлением одного из характерных симптомов бешенства — боязни воды.
Другая теория гласит, что По мог стать жертвой насильственного преступления. Поскольку таверна, где был найден По, использовалась как место для голосования (в XIX веке голосование в питейных заведениях было обычной практикой), было высказано предположение, что он мог быть застигнут необычной формой избирательных кампаний — мошенничеством, известным как «совместное сотрудничество». По этой схеме банды, работающие на коррумпированных политиков, хватали невольных прохожих с улицы и заставляли их неоднократно голосовать за определенного кандидата. Жертв часто избивали или заставляли пить алкоголь, чтобы заставить их подчиниться. Чтобы жертвы могли голосовать несколько раз, их маскировали, в том числе переодевая в другую одежду. Это может объяснить странный наряд, в котором был По, когда его обнаружили.