Большинство клеток человека экспрессируют глюкокортикоидные рецепторы (GR), которые могут действовать как лиганд-зависимые факторы транскрипции.
Эти члены суперсемейства ядерных рецепторов присутствуют в цитозоле в свободной форме.Высокоаффинное состояние рецепторов для связывания глюкокортикоидов (GC) возникает после взаимодействия GR с белками теплового шока. Кортизолы и их синтетические аналоги, включая дексаметазон (DEX), взаимодействуют с цитозольными GR что приводит к диссоциации белков теплового шока от рецепторов. Эта диссоциация приводит к конформационным изменениям GR, ведущим к проникновению в ядро. В ядре клетки GC связываются с ответными элементами GC, что приводит к изменениям в транскрипции. Молекулярный механизм GC и их влияние на клетки не ограничиваются взаимодействием и связыванием молекул с сайтами-мишенями в генах, но также включают белок-белковые взаимодействия между лигандированными GR и другими транскрипционными факторами в цитозоле.
Эти взаимодействия приводят к изменению способности других транскрипционных факторов, регулирующих транскрипцию. Другие основные мишени для GCs негеномны по своей природе, включая митохондриальную транслокацию, взаимодействие с плазматической мембраной и сигнальные пути. Широко распространенные клеточные механизмы, участвующие в действии GC, делают эти молекулы подходящими кандидатами для оценки их эффективности в различных физиологических процессах, таких как апоптоз и рост клеток, а также их роли в патологических состояниях, включая воспаление.
Дексаметазон (DEX) широко используется для лечения различных заболеваний, включая аутоиммунные заболевания, аллергии, заболевания глаз, рак и, совсем недавно, COVID-19.
Однако использование DEX часто ограничено в клинике из-за его плохой растворимости в воде.
При системном введении он может вызывать серьезные побочные эффекты, такие как гипертензия, пептические язвы, гипергликемия и гидроэлектролитные нарушения.Иммуномодулирующие эффекты GC, таких как DEX, обусловлены их воздействием на В-клетки и Т-клетки через различные молекулярные пути. Их влияние на В-клетки заключается в усилении интерлейкина-10 (IL-10) как противовоспалительного цитокина и подавлении передачи сигналов Toll-подобного рецептора 7. GC модулируют Т-клетки, регулируя экспрессию их цитокинов и передачу сигналов Т-клеточного рецептора. GC также способны ингибировать выработку провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1 и IL-6, а также простагландина Е 2 и гистамина.
Еще один важный противовоспалительный эффект этих молекул проявляется за счет взаимодействия GC и факторов транскрипции, таких как NF-κB и AP-1, которые действуют как важные модуляторы нескольких сигнальных путей, связанных с рецепторами В- и Т-клеток. Несколько нанопрепаратов DEX значительно улучшают выживаемость мышей с минимальными побочными эффектами по сравнению со свободными формами лекарств. Внедрение этой технологии в клинику может уменьшить побочные эффекты, связанные с лечением, у пациентов, у которых в настоящее время нет других эффективных вариантов лечения