Академия строилась с размахом. Ее центром и парадным фасадом было Главное здание, построенное в 1798 году архитектором А. Порто и являющееся одним из ярких памятников классицизма. В Главном здании находился красивый актовый зал, расположенный по возвышавшейся над ним ротондой, интерьеры которой, как и внешний вид, чем-то напоминают интерьеры Павловского дворца. Привычными для петербуржцев были здания Клинического военного госпиталя и музея Н. И. Пирогова.
Эти постройки, отдаленно напоминающие профиль первого, петровского госпиталя, тянулись вдоль берега Невы и вместе с другими зданиями (включая основанную в 1838 году Военно-фельдшерскую школу на Нижегородской - ныне Академика Лебедева - улице) замыкали целый квартал, превратившийся ещё с позапрошлом веке в военно-медицинский городок. К сожалению, здание музея Н. И. Пирогова, возведенное в 1897 году по проекту архитектора В. А. Шретера, было разобрано в 1960-х годах, когда строилась гостиница "Ленинград".
Перед зданием Академии с его великолепным коринфским портиком стоял высоко поднятый на многофигурной пьедестале памятник доктору Якову Васильевичу Виллие - президенту Медико-хирургической академии в течении тридцати решающих для ее становления лет.
Это был истинный рыцарь медицины и человеколюбия. В 1854 году Я. В. Виллие скончался. Он завещал свое состояние на создание Михайловской (великого князя Михаила Павловича) клинической больницы баронета Виллие, которая была оборудована по последнему слову техники и открыта в 1873 году. Она располагалась неподалеку от Академии, на углу Большого Сампсониевского проспекта и Боткинской улицы.