Влияние повышенного уровня антимюллерова гормона на свежий перенос в цикле ЭКО и частоту живорождения.

Антимюллеров гормон (АМГ) - гормон, который секретируется гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов, ингибируя рекрутирование примордиальных фолликулов за счет противодействия эффектам фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижения чувствительности фолликула к ФСГ. В клинической практике АМГ используется для оценки овариального резерва и прогнозирования индивидуального ответа на стимуляцию гонадотропинами. Было обнаружено, что антимюллеров гормон более точно соответствует количеству антральных фолликулов, чем ФСГ; кроме того, его можно определять в любой день менструального цикла. АМГ считается потенциальным маркером времени наступления менопаузы. Большая часть существующей литературы, посвященной повышенным уровням АМГ, сосредоточена на связи между АМГ и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Исследования показали, что у женщин с СПКЯ, согласно Роттердамским критериям, уровень АМГ в 1,5–3 раза выше, чем у женщин из контрольной группы без СПКЯ.

Во многих исследованиях изучалось, предсказывает ли АМГ беременность или живорождение после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ); однако результаты были противоречивыми. Эти исследования в основном были сосредоточены на нижней части спектра овариального резерва. Однако существующие данные о верхней части спектра АМГ немногочисленны. Одно исследование показало прогностическую способность АМГ в отношении клинической беременности в популяции со сниженным овариальным резервом, но не у женщин с СПКЯ.

• Цель данного исследования: оценить связь между АМГ и живорождением, наступлением клинической беременности у женщин с повышенным АМГ, перенесших первый свежий перенос в цикле ЭКО. Вторичная цель заключалась в том, чтобы определить, можно ли установить пороговое значение уровня АМГ, выше которого снижается частота наступления беременности и живорождения.
• Дизайн исследования: Ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных Системы отчетности о клинических результатах Общества вспомогательных репродуктивных технологий за 2012–2014 гг.
• Были отобраны случаи первых свежих циклов ЭКО среди женщин в возрасте <44 лет с уровнем АМГ ≥5 нг/мл. Это пороговое значение АМГ было выбрано на основе ранее опубликованного исследования повышенного уровня АМГ и согласовывалось с предыдущими номограммами АМГ на протяжении всей репродуктивной жизни, при этом уровень АМГ >5 нг/мл находился выше 90-го процентиля у нормовуляторных женщин репродуктивного возраста или намного выше 50-го процентиля у всех женщин репродуктивного возраста на протяжении всей репродуктивной жизни от 25 до 45 лет.
• Критериями исключения были преимплантационное генетическое тестирование, запланированный банкинг ооцитов/эмбрионов и отсутствующее значение уровня АМГ. Циклы с уровнем АМГ >100 нг/мл также были исключены, поскольку этот уровень считался выходящим за пределы физиологического диапазона.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

После применения критериев исключения 10 615 пациенток остались в когорте женщин с уровнем АМГ >5 нг/мл, прошедших первый свежий цикл ЭКО. В подгруппу только с СПКЯ вошли 2707 женщин, тогда как в подгруппу без СПКЯ вошли 5980 женщин.

Значения АМГ в сыворотке варьировались от 5 до 71 нг/мл со средним значением 7,1 нг/мл (IQR, 5,8–9,5). Когорта состояла в основном из белых женщин неиспаноязычного происхождения (51,3%) со средним возрастом 31,7 года (от 19 до 44 лет). Двумя наиболее распространенными диагнозами бесплодия были СПКЯ и мужское бесплодие. Среднее количество полученных ооцитов составило 18 (IQR, 13–25), и почти три четверти женщин, которым был выполнен перенос, имели эмбрионы, доступные для криоконсервации.

Исходные характеристики пациента и цикла среди всей когорты женщин с повышенным уровнем АМГ (> 5 нг/мл).

Среди всех циклов 39,8% закончились живорождением при среднем сроке беременности 37,7 ± 3,1 нед (табл. 2). Частота клинической беременности составила 46,5%. Тринадцать процентов клинических беременностей закончились выкидышем. Перенос свежих эмбрионов был выполнен в 77,9% начатых циклов (8 273 свежих переноса среди 10 615 циклов) или среди 81,5% циклов, которые привели к получению ооцитов (8 273 свежих переноса из 10 155 извлечений); перенос свежих эмбрионов был отменен после пункции в 18,5% циклов. В 37,8% причиной отказа от переноса называли «риск СГЯ».

Нескорректированные результаты цикла среди всей когорты.

• Повышение уровня АМГ отрицательно ассоциировалось с рождением живого ребенка в расчете на инициированный цикл (отношение шансов [ОШ], 0,97, 95% доверительный интервал [ДИ], 0,96–0,98; P<0,001).
• После поправки на коварианты шансы живорождения снизились на 3% на единицу повышения уровня АМГ (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,96–0,98; P<0,001).
• Точно так же АМГ отрицательно ассоциировался с клинической беременностью до и после корректировки ковариации (ОШ, 0,97, 95% ДИ, 0,97–0,98; P<0,001 и ОШ, 0,97; 95% ДИ, 0,96–0,98; P<0,001 соответственно). Не было очевидной точки отсечки для уровня АМГ, который был бы слишком высоким для наступления клинической беременности.
• Повышение концентрации АМГ было связано с повышенным риском отмены переноса свежих эмбрионов до уровня АМГ 12 нг/мл (ОШ 1,12; 95% ДИ 1,10–1,15). Среди женщин, которым отменили перенос свежего эмбриона, повышение уровня АМГ на 1 единицу было связано с 11% увеличением вероятности отмены переноса эмбрионов из-за риска СГЯ (ОШ 1,11; 95% ДИ 1,07–1,16).При уровне АМГ выше 12 нг/мл эта ассоциация ослаблялась. Исследователи предполагают, что этот дифференциальный эффект, вероятно, обусловлен двумя факторами: относительно небольшим числом пациентов с уровнем АМГ >12 нг/мл по сравнению с когортой с уровнем АМГ 5-12 нг/мл и неоднородностью популяции со сверхвысоким уровнем АМГ, что делает результаты (у меньшей популяции пациентов) менее предсказуемыми.
• Отмена переноса из-за отсутствия эмбриона для переноса была низкой - 5,1%, тогда как причина отмены свежего переноса не была указана в 31,5% циклов.
• Среди когорты, в которой проводился свежий перенос эмбрионов, увеличение уровня АМГ на 1 единицу было связано с увеличением на 1% вероятности замораживания избыточного количества эмбрионов (ОШ, 1,01; 95% ДИ, 1,00–1,03).
• АМГ не был значимо связан с многоплодной беременностью, гестационным сроком или массой плода при рождении.

Субанализ был проведен у пациентов, у которых в качестве диагноза бесплодия был указан только СПКЯ (n = 2707). В этой группе средний уровень АМГ составил 8,4 нг/мл с диапазоном от 5 до 63 нг/мл. Другие исходные характеристики пациентов были аналогичны характеристикам всей исследуемой когорты. Среднее количество ооцитов, полученных в этой группе, составило 19 (IQR, 13–25), и у 71,9% тех, кому был проведен перенос эмбрионов, были дополнительно заморожены эмбрионы.

Исходные характеристики пациента и цикла среди подгруппы женщин с синдромом поликистозных яичников.

• Уровень живорождения составлял 40,7%, а АМГ отрицательно ассоциировался с живорождением (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,90–0,96) до уровня АМГ 12 нг/мл и значимо не ассоциировалась выше этого уровня (ОШ, 1,01; 95%, ДИ 0,99–1,04).
• Среди пациенток с СПКЯ АМГ не был связан с более высокими шансами отмены переноса из-за СГЯ, выкидыша, многоплодных родов, избыточного количества эмбрионов, гестационного возраста или массы тела при рождении.

Информация об исходах среди подгруппы синдрома поликистозных яичников.

Аналогичный анализ подгрупп был проведен у женщин с повышенным уровнем АМГ, но без диагноза СПКЯ (n = 5980) . Для этой подгруппы средний уровень АМГ составил 6,6 нг/мл (МКИ 5,6–8,3), что было ниже, чем в подгруппе СПКЯ. Среднее количество извлеченных ооцитов составило 18 (IQR, 13–25). Уровень живорождения составил 40,3%, а АМГ был отрицательно связан с живорождением (ОШ, 0,96; 95% ДИ, 0,95–0,98; P <0,001) после корректировки на ковариаты. Частота наступления клинической беременности составила 46,6%, и на нее аналогичным образом повлияло единичное повышение уровня АМГ (ОШ 0,96; 95% ДИ 0,95–0,98; P<0,001) после корректировки на ковариаты. Перенос свежих эмбрионов отменялся в 16,8% циклов, при этом вероятность отмены переноса свежих эмбрионов увеличивалась с повышением уровня АМГ (ОШ 1,08; 95% ДИ 1,06–1,10; P<0,001).

Наконец, был проведен дополнительный анализ для определения результатов цикла по квартилям повышенного уровня АМГ. Было обнаружено, что квартильные пороговые значения составляют уровни АМГ 5,8, 7,1 (медиана) и 9,5 нг/мл. Количество циклов на квартиль составляло примерно 2600.

• Число живорождений за инициированный цикл снизилось с 42,6% в самом низком квартиле (AMГ менее 5,8 нг/мл) до 34,9% в квартиле с уровнем АМГ >9,5 нг/мл.
• Частота имплантации и частота живорождения на перенос эмбрионов не снижались с повышением уровня АМГ (P = 0,62).
• Риск отмены свежего переноса увеличивался с увеличением квартиля АМГ; 17,4% переносов были отменены в 1-м квартиле с уровнем AMГ 5–5,8 нг/мл, 18,9% переносов были отменены в квартиле 2 с уровнем АМГ 5,8–7,1 нг/мл, 21,1% переносов были отменены в 3-м квартиле с уровнем АМГ 7,1–9,5 нг/мл и 30,9% переносов были отменены в 4-м квартиле с уровнем АМГ > 9,5 нг/мл (P<0,0001). Причина отмены переноса, связанная с риском СГЯ в 21,4% отмененных циклов в 1-м квартиле по сравнению с 36,4% отмененных циклов в 4-м квартиле (P<0,0001).

Ограничения исследования включают ретроспективный дизайн, отставание в представлении данных и возможность ошибки при вводе данных. Кроме того, уровни АМГ для всех пациентов в этом исследовании были получены в разных лабораториях и с помощью разных анализов, что теоретически значительно увеличивает вариабельность результатов АМГ. Кроме того, в исследовании не смогли измерить влияние сверхвысоких уровней АМГ на кумулятивную частоту живорождения, потому что не смогли связать последующие данные о переносе замороженных эмбрионов с данными о свежем цикле. Тем не менее, поскольку недавно стало возможным получить набор данных с поиском, связанным со всеми последующими свежими и замороженными переносами, это побуждает к возможному будущему исследованию, чтобы определить, влияют ли уровни АМГ на кумулятивные показатели живорождения у лиц с повышенными концентрациями АМГ и СПКЯ. Наконец, в течение периода исследования информация о запланированном свежем переносе не была доступна через SART. В исследовании не смогли провести различие между запланированными циклами «freeze-all» и теми, которые были преобразованы в «freeze-all» на этапе стимуляции яичников.

ВЫВОДЫ

Среди женщин с повышенным уровнем АМГ повышение концентрации АМГ связано со снижением показателей живорождения и клинической беременности, а также с более высокими шансами отмены переноса свежих эмбрионов из-за опасений по поводу СГЯ. Эти результаты могут быть использованы для консультирования женщин с повышенным уровнем АМГ.