Тромбофилия - это наследственное или приобретенное заболевание, которое характеризуется предрасположенностью организма к тромбозам.
Рекомендации ESHRE по роли скрининга на тромбофилию при привычном невынашивании беременности (ПНБ).
Наследственная тромбофилия (частота встречаемости до настоящего момента не ясна).
Приводятся данные о роли мутации тех факторов, которые по мнению ученых вызывают акушерские осложнения.
Фактор V Мутация Лейдена
Bradley et al. 2012 На основе 33 исследований случай-контроль существует значительная связь между генотипом фактора V Лейдена (F5 G>A) и ПНБ (OR 2,02; 95% ДИ 1,60-2,55), а также между мутацией фактора V Лейдена и риском потери беременности (ОR1,93; 95% ДИ 1,21–3,09; на основании 4 проспективных когортных исследований).
На основе восьми когортных исследований у носителей мутации Лейдена риск потери беременности по сравнению с не носителями выше (OR 2,03; 95% ДИ 1,29-3,17) (Bradley et al., 2012).
НО, лечение антикоагулянтами показало отсутствие «+» результата и повышенные риски для организма женщины, а также ненужные материальные затраты на лечение, которое не влияет на исход беременности (Skeith et al. 2016; A Cochrane review de Jong et al. 2014).
Мутация протромбина (ПТ)
Мутация 20210G→A в гене, кодирующем протромбин, повышает концентрацию протромбина в плазме крови и тем самым увеличивает риск тромбоза.
В обзоре 2015 года Gao and Tao, 2015, на основе 37 исследований casecontrol, сообщалось об общем 2-кратном увеличении риска потерь беременности у женщин с G20210A (объединенный OR 1,81; 95% ДИ 1,26-2,60). Ученые обнаружили эту связь в европейских исследованиях среди женщин старшей возрастной группы и при потере плода (>10 недель).
Bradley et al., 2012 сообщили о значимой ассоциации (OR 2,07; 95% ДИ 1,59-2,70; на основе 29 исследований случай-контроль), но они не обнаружили никаких диагностических критериев, связанных с мутацией протромбина и ПНБ.
Rey et al., 2003: Связь была обнаружена для женщин с двумя или более потерями беременности, но не для трех или более потерь беременности.
Что касается клинической валидности и значимости тестирования. Связь между мутацией и риском потери следующей беременности не была значимой (OR 3,29; 95%ДИ 0,594-18,19, 1 исследование), равно как и частота встречаемости (OR 1,77; 95%ДИ 0,87-3,61; четыре когортных исследования). Клиническая польза, как и для фактора Лейдена была оценена как минимальная, а вред от тестирования перевешивает пользу (Bradley et al., 2012).
Дефицит протеина С, протеина S и антитромбина
Наследственный дефицит антикоагулянтных белков, например, протеина С, S и антитромбина, встречается реже, но в большей степени связан с венозной тромбоэмболией, чем фактор V Лейдена и мутация протромбина.
Rey et al., 2013 Нет сильной или значимой связи между дефицитом этих белков и ПНБ (протеин С: OR 1,57; 95% ДИ 0,23-10,54; 2 исследования; n=633 – Протеин S: 14,72; 95%, ДИ 0,99-217,01; 2 исследования; n=624 – Антитромбин: OR 0,88; 95% ДИ 0,17-4,48; 1 исследование; n=204).
Matsukawa et al., 2017: нет различий в частоте миссенс-варианта протеина S (PS-Tokushima) между 355 женщинами с ПНБ и 101 женщиной из контрольной группы. Нет разницы в коэффициенте живорождения между женщинами с ПНБ с низкой активностью протеина S или нормальной активностью белка.
Мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)
Были изучены две мутации гена MTHFR. Мутация 677C→T приводит к термолабильному варианту MTHFR, который может вызывать легкую или умеренную гипергомоцистеинемию.
Rey et al., 2013 нет связи между мутацией MTHFR и ПНБ.
Выводы:
- Для женщин с ПНБ не рекомендуется проводить скрининг на наследственную тромбофилию, кроме как в контексте научных исследований или у женщин с дополнительными факторами риска развития тромбофилии.
- Нет никакой или в лучшем случае слабой связи между ПНБ и наследственной тромбофилией.
- Рекомендация не проводить скрининг на наследственную тромбофилию у женщин, страдающих ПНБ, аналогична рекомендациям руководства по ВТЭО (Bates et al., 2012).
- Если присутствуют дополнительные факторы риска наследственной тромбофилии (например, члены семьи с наследственной тромбофилией или предыдущие ВТЭО), можно рассмотреть возможность скрининга.
ВАЖНО! Из-за физиологических изменений маркеры тромбофилии увеличиваются или уменьшаются во время беременности (Кристофферсен и др., 2017). Правильная интерпретация результатов и диагностика наследственной тромбофилии возможны для мутаций ДНК фактора V Лейдена и протромбина, но могут быть проблематичными для антитромбина, белка С и, в первую очередь, белка S. Поэтому рекомендуется отложить скрининг на наследственную тромбофилию до 6 недель после потери беременности.
Приобретенная тромбофилия (антифосфолипидный синдром АФС).
АФС диагностируется на основании постоянного наличия антифосфолипидных антител и сосудистого тромбоза и/или осложнений беременности (Miyakis et al., 2006).
Тремя клинически значимыми и хорошо изученными антифосфолипидными антителами (т.е. АТ, связанными с тромбозом) являются волчаночный антикоагулянт (ВА), антикардиолипиновые антитела (АКЛ АТ, IgG и IgM) и антитела к β2-гликопротеину I (β2GPI, IgG и IgM).
Клинические критерии АФС, которые могут привести к постановке диагноза АФС: "три или более необъяснимых последовательных самопроизвольных выкидыша до 10-й недели беременности с исключением анатомических или гормональных аномалий матери и хромосомных причин со стороны отца и матери" (Miyakis et al., 2006, обновленная классификация Саппоро).
После публикации критериев Миякиса появились новые данные: в ретроспективном когортном исследовании не было никакой разницы в количестве потерь беременности или в возрасте женщины с ПНБ и АФС и женщинами с необъяснимым ПНБ.
Таким образом, авторы пришли к выводу, что оправданно предлагать тестирование на АФС всем женщинам с двумя или более потерями беременности в анамнезе (Бугаард и др., 2013).
Волчаночный антикоагулянт
В метаанализе Opatrny et al, 2006 (9 исследований casecontrol; n = 2195) сообщалось о сильной, последовательной и значимой ассоциации с волчаночным антикоагулянтом (ВА) с поздним ПНБ (до 24 НБ с (OR 7,79; 95% ДИ 2,30-26,4). До 13 НБ данных нет.
Антикардиолипиновые антитела
Opatrny et al., 2006 Было обнаружено, что антитела к антикардиолипину IgG (АКЛ АТ) ассоциированы с ПНБ до 13 НБ (OR 3,56; 95% ДИ 1,48–8,59; 2 исследования; n=907) и с ПНБ до 24 НБ (95% ДИ 2,26-5,65; 10 исследований; n=3631).
Дальнейший анализ исследований, включавших только умеренные и высокие титры АКЛ АТ, увеличил силу ассоциации (OR 4,68; 95% ДИ 2,96-7.40; 6 исследований; n = 2724).
Антитела к β2-гликопротеину I
На основании пяти исследований не было обнаружено статистически значимой связи между антителами к β2GPI и ПНБ до 13 НБ (OR 2,12; 95% ДИ 0,69-6,53; 5 исследований; n=1788). Однако риск кажется увеличенным, и верхняя граница 95% ДИ может указывать на значительный эффект негативного влияния АТ к β2GPI (Opatrny et al.,2006).
Выводы:
- Для женщин с ПНБ мы рекомендуем скрининг на антифосфолипидные антитела (ВА и АКЛ АТ [IgG и IgM]) после двух потерь беременности. (Уровень доказательности сильный)
- Для женщин с ПНБ скрининг на АТ к β2GPI может быть рассмотрен после двух потерь беременности (Good Practice Points Рекомендации основаны на положительном клиническом опыте).
- Хотя временной интервал для надежного тестирования антител к ВА, АКЛ АТ и АТ к β2GPI после потери беременности достоверно неизвестен, как правило, интервал в 6 недель считается подходящим. Подтверждение результатов теста через 12 недель необходимы в критериях Миякиса для диагностики АФС (Miyakis et al., 2006).
Обсуждение о поиске "других" антител как маркеров АФС.
В последнее время в исследованиях оценивался диагностический потенциал новых антител к фосфолипидам. Доказательств значимости исследования АТ отдельно или в дополнение к АТ к ВА, АКЛ АТ и АТ к β2GPI пока нет.
Это также касается АТ к аннексину V (Bizzaro et al., 2005, Френч и др., 2007, Вора и др., 2008, Сатер и др., 2011).
Требуются доказательства и больше данных для широкого внедрения данных маркеров в клиническую практику.