Еще в 2020 году ученые из Бразилии в предварительных исследованиях сообщали о том, что вирус COVID-19 поражает нервную систему и в особенности астроциты, что приводит к различного рода нарушениям деятельности головного мозга, длительным когнитивным и психическим проблемам. В новом исследовании, опубликованном в PNAS, им удалось описать некоторые последствия заражения SARS-CoV-2 для центральной нервной системы, затрагивающие клеточный и молекулярный уровни.
SARS-CoV-2 поражает ЦНС, размножается в астроцитах и вызывает повреждение головного мозга. А — гистопатологические изображения посмертной ткани головного мозга людей, умерших от COVID-19; В — вирусная нагрузка в тканях головного мозга у пяти пациентов с COVID-19, у которых были обнаружены гистопатологические изменения в головном мозге против контроля; С — репрезентативные конфокальные изображения ткани головного мозга одного пациента с COVID-19, у которого проявились гистопатологические изменения. Credit: Fernanda Crunfli et al., PNAS 2022
О неврологических осложнениях после инфицирования COVID-19 сообщают более 30% переболевших. Длительная психическая дисфункция как часть постковидного синдрома наблюдается у людей, перенесших заболевание даже в легкой форме. Это происходит и-за того, что SARS-CoV-2 помимо прочих систем организма поражает и нервную. Тем не менее комплексного понимания клеточных и молекулярных механизмов, которые вовлечены в процесс инфицирования головного мозга и порождаемых этим событием последствий, пока нет. Хотя есть мнение о чрезмерной активации иммунной системы мозга в качестве одной из причин.
Чтобы получить более полное представление о нейропатологических и неврологических последствиях COVID-19, большой коллектив авторов из Бразилии провел масштабное исследование для обнаружения возможных клеточных и молекулярных механизмов нарушений работы нервной системы. Наиболее важным результатом работы исследователей стало определение того факта, что SARS-CoV-2 заражает астроциты и размножается в них, снижая жизнеспособность нейронов.
Поражение астроцитов
Астроциты – наиболее многочисленная группа глиальных клеток нервной системы. Они необходимы для обеспечения гомеостаза головного мозга. Астроциты обеспечивают энергетическую поддержку нейронов, регулируют уровень нейромедиаторов и других веществ в межклеточной среде, а также играют важную роль в защитных реакциях на повреждение клеток, вызванных инфекцией или воспалением.
Методом анализа культур срезов мозга (ткань мозга получена во время нейрохирургической операции) исследователи установили, что наибольшие повреждения среди клеток нервной системы получили именно астроциты (66%). Признаки заражения нейронов SARS-CoV-2 также были замечены, но в гораздо меньшей степени. Также иммуногистохимический анализ образцов мозга 26 человек, умерших от осложнений COVID-19, показал, что в пяти из этих проб присутствуют изменения, соответствующие некротическому и воспалительному процессам. В некоторых пробах обнаружились и сенильные изменения (характерные для старческой деменции).
Для того чтобы определить, каким образом вирус попадает в астроциты, исследователи проверили несколько видов рецепторов, которые предположительно обеспечивают проникновение SARS-CoV-2 в эти клетки. Авторы подтвердили ведущую роль белка NRP1 в этом процессе, о значении которого уже сообщалось в более ранних исследованиях.
Таким образом, авторы установили, что основной мишенью SARS-CoV-2 в нервной ткани становятся именно астроциты. Несомненно, повреждение этого вида клеток способно повлиять и на функционирование и жизнеспособность нейронов, что исследователи демонстрируют далее.
Изменения в протеоме и метаболических путях
На культивированных in vitro астроцитах исследователи с помощью анализа протеома (всех белков, присутствующих в ткани) выяснили, как SARS-CoV-2 влияет на клетки нервной системы с биохимической точки зрения.
Ученые определили 68 белков, содержание которых в клетках было избыточным, что нарушало стабильность работы некоторых метаболических путей. Это в большей степени коснулось путей метаболизма углерода/глюкозы. В частности, повышение количества белков в астроцитах могло нарушить гликолиз/глюконеогенез, углеродный обмен и пентозофосфатный путь.
Далее метаболический анализ астроцитов, инфицированных SARS-CoV-2, показал выраженные изменения в содержании промежуточных продуктов метаболизма гликолиза. Авторы объясняют, что астроциты по пока непонятной причине начинают потреблять больше глюкозы, чем обычно, но клеточные уровни промежуточных продуктов ее метаболизма (пирувата и лактата) значительно снижаются. Лактат в норме экспортируется астроцитами в нейроны, которые используют его в качестве источника энергии.
Обнаружив, что уровень лактата в среде для культивирования клеток был нормальным, но снижался внутри клеток, авторы выдвинули предположение о том, что астроциты, вероятно, стремятся поддерживать нормальное снабжение нейронов энергией, даже если это усилие ослабляет их собственное функционирование.
В результате этого процесса функционирование митохондрий (главных «батареек» клеток) в астроцитах меняется, что потенциально может повлиять на мозговые уровни таких нейромедиаторов, как глутамат (обеспечивает процесс возбуждения нейронов и связан с памятью и обучением) или гамма-аминомасляной кислоты (подавляет чрезмерное возбуждение нейронов, главная «тормозная жидкость» нервной системы).
В совокупности полученные данные подтверждают, что SARS-CoV-2, инфицируя астроциты, вероятно, влияет на пути энергетического метаболизма и модуляцию белков, связанных с нейродегенерацией. Это, в свою очередь, влияет на жизнеспособность клеток нервной ткани. Так, выращивание в среде с зараженными астроцитами нейронов показывает увеличение скорости апоптоза первых на 46% и нейронов на 23%. Гибель клеток мозга приводит к некоторым изменениям общего строения нервной ткани головного мозга, что, соответственно, приводит к проблемам в психологической и когнитивной сферах.
Связь когнитивных и психических нарушений с изменением толщины коры головного мозга
Даже спустя 60 дней после постановки диагноза переболевшие COVID-19 в легкой форме сообщают о сохранении у них неврологических симптомов. В основном жалобы касались головной боли (40%), утомляемости (40%), нарушений памяти (30%), тревожности (28%), потери обоняния (28%), депрессии (20%), сонливости в дневное время (25%), потери вкуса (16%) и низкого либидо (14%).
С помощью МРТ сканирования головного мозга переболевших COVID-19 в легкой форме исследователи определили, что когнитивные нарушения связаны с уменьшением толщины коры головного мозга. При этом изменения наблюдались исключительно в левом полушарии. Атрофия обнаруживалась, например, в участках, связанных с тревогой, речью. В целом, в ходе нейропсихологических тестов у 28% участников выявлялись нарушения в эпизодической вербальной памяти; 34% показали низкие результаты в тесте на устойчивое внимание, а 56% не справились с тестом на чередующееся внимание и когнитивную гибкость.
На вопрос о том, временны или постоянны эти изменения, ответа пока нет. Исследователи также сообщают о том, что повторно переболевшие пациенты в некоторых случаях наблюдали у себя появление более тяжелых негативных психических и когнитивных симптомов. Исследователи полагают, что только длительный мониторинг состояния пациентов имеет решающее значение для того, чтобы понять эволюцию изменений с течением времени, что, в свою очередь, послужит основой для разработки целевых методов лечения.
Проведенным исследованием авторы показывают, что их результаты согласуются с моделью, в которой SARS-CoV-2 способен достигать ЦНС, инфицировать астроциты через взаимодействие с рецептором NRP1 и опосредованно нарушать функционирование и жизнеспособность нейронов. Эти изменения, в свою очередь, могут некоторым образом деформировать структуры мозга, что в итоге приводит к нейрокогнитивным и дисфункциям, проявляющимся у пациентов с COVID-19.
Текст: Анна Удоратина
Morphological, cellular, and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients by Fernanda Crunfli et al. PNAS. Published August 2022
