В Diablo IV будет реализована идея открытого мира, что разделён на пять уникальных локаций. В состав мир игра входят Кеджистан (точнее, его северная пустынная часть), Сухие степи, Скосглен, Расколотые вершины и Хавезар. Игроки смогут, наконец, использовать питомцев — ездовых животных, что позволит преодолевать большие расстояния. Мировых боссов теперь можно встретить в том числе в открытом игровом пространстве. Все зоны Diablo IV стали в 10-20 раз более обширны, нежели самые большие зоны в прошлой игре. Однако, открытый мир фиксирован и случайно генерироваться не будет. Хотя в игре и планируются элементы общего игрового мира, игра не является ММО. После завершения сюжетных квестов, города смогут становиться т. н. «хабами» для игроков.
В игре будет реализована смена дня и ночи, а также динамически меняющиеся погодные условия.
В игре анонсированы PvP-зоны, они представляют собой локации, где игроки смогут сразиться друг с другом. Играть можно будет как вместе в команде, так и в одиночку. Аукциона, что был в ранней версии Diablo III, не будет.
Действие в Diablo IV происходит спустя 60 лет после событий третьей части, после того, как миллионы людей были убиты действиями как Высоких Небес, так и Пылающего Ада. В вакууме власти всплывает легендарное имя — Лилит, прародительницы человечества, дочь Мефисто, королева суккубов Лилит, впервые появившаяся в Diablo II. Её хватка над Санктуарием глубоко врезается в сердца мужчин и женщин, культивируя худшее в его обитателях и оставляя мир в тёмном, безнадежном месте.
.