Родители отправили Бирона учиться в Кёнигсбергский университет, но студентом он был неудачным, и меньше чем через год его исключили. А вскоре он и вовсе попал в тюрьму за убийство солдата в пьяной драке.
В 1718 году Бирон вернулся в Курляндию и поступил на службу в канцелярию Бестужева-Рюмина, фаворита вдовствующей правительницы Курляндии Анны Иоанновны. Бестужев был отозван в Петербург, и Бирон воспользовался этим. Он очаровал одинокую герцогиню и стал её новым фаворитом. Взойдя на престол, Анна Иоанновна немедленно вызвала Эрнста Иоганна к себе в Москву. Перенос двора в Петербург не остался без его влияния.
Бирон был волевым и опытным человеком, довольно умело управлял кабинетом Анны Иоанновны. Оставаясь в тени, он действовал через своих доверенных лиц, выдвинутых им на должности. Это были министры Волынский и Бестужев-Рюмин, которых Бирон ловко противопоставлял графу Остерману.
Выйти из тени Бирон позволил себе только в 1737 году. Была развернута борьба за герцогский престол в Курляндии. Претендентами были ставленники Польши и Пруссии, но Бирон не хотел сдаваться и заставил депутатов буквально под прицелом ружей выбрать герцогом его.
Годы царствования Анны Иоанновны получили название «бироновщина», что фактически означало власть жадных иностранцев, обкрадывавших и терзавших страну.
После смерти Анны Иоанновны Бирон стал регентом нового императора — двухмесячного Ивана VI, но власть удержать не сумел. Против него устроили заговор, и Бирон был схвачен фельдмаршалом Минихом.
На двадцать лет Бирон был сослан в Ярославль, а при Петре III вернулся ко двору. В 1762 году Екатерина II возвратила герцогу курляндский престол, и Бирон наконец смог переехать в Митаву.