Хеттский царь Суппилулиума провел кампанию в Анатолии и назначил своего сына Телепину наместником в Алеппо, чтобы тот присматривал за недавно завоеванной территорией в Сирии. Тушратта из Митанни сумел удержать часть своего царства и все еще удерживал сильный город Кархемиш на большой излучине Евфрата. Отсюда он напал на территорию хеттов. Телепину контратаковали и окружили Карчемиш. Хетты разбили лагерь на зиму в Мурмуриге, и отряд из 600 человек под командованием Лупакку удерживал лагерь. Как только Телепину отправился докладывать своему отцу в Хатти, Тушратта атаковал и осадил хеттский лагерь. Не исключено, что поход Тутанхамона планировалось приурочить к митаннийским атакам с целью раскола хеттских сил, удерживающих Сирию.
Следующей весной Суппилулиума повел свою армию против Кархимиша. Во главе хеттского Авангарда шли наследный принц Арнуванда и ЗиДа, командир Королевской гвардии. Хетты осадили Кархемиш и послали войска под командованием Луппакку и Тархунтасалмы в удерживаемую египтянами АМКУ в ответ на продвижение египтян к Кадешу. Неясно, действительно ли Египет и Хатти еще формально воевали друг с другом, или же они вели войну по доверенности: маневрируя силами вблизи границы и гремя серпами-мечами. Египет рассматривал Кадеш как вассальное царство, завоеванное жестокими походами великого Тутмоса III, который предательски перешел к царю Хатти. С другой стороны, хетты видели в Кадеше союзное с Митанни царство, которое вероломно напало на них, вынудив хеттов сменить своего правителя и сделать его надежным союзником Хатти. Кадеш стал навязчивой идеей для египтян.
В этот момент Египет был повергнут в состояние шока внезапной смертью фараона Тутанхамона, последнего из Великой 18-й династии и без наследника мужского пола, чтобы унаследовать его. Хеттские записи говорят нам, что египтяне были очень напуганы! Во многом их страх был вызван подозрением, что древние боги все еще отворачиваются от Египта. Обстоятельства смерти фараона являются предметом многочисленных споров и продолжающегося расследования. Тутанхамон - молодой, храбрый и с твердым характером, стремящегося стать великим фараоном для Египта, но страдающий от плохого здоровья, вызванного тем, что его предки женились на близких родственниках (которые, как они думали, укрепляли Божественную родословную, а не наоборот!). Последние исследования показывают, что он был убит ударом колесницы, возможно, когда он стоял на коленях, чтобы атаковать приближающуюся колесницу. Было высказано предположение, что фараон действительно пал в бою, хотя против какого врага или где, кто знает? Его вдова Анхасенамон написала Суппилулиуме, прося одного из его сыновей жениться и таким образом сделать его царем Египта. Хеттские записи показывают, что это не было тайной просьбой или заговором, но имело поддержку значительной фракции в Египте.
В то время как Суппилулиума ждал подтверждения, что просьба египетской царицы получила поддержку высшего и могущественного в Египте, он послал свою армию в бой и штурмовал Кархемиш. Город был захвачен, и князь Пиясили стал хеттским наместником, приняв хурритское имя Шарри-Кушух. Кархемишу было суждено выжить в качестве хеттского бастиона еще долго после того, как пало сердце Хатти. Пришло донесение, сообщавшее хеттскому царю, что Тушратта был убит Митаннийскими последователями его собственного сына Шаттивазы, когда бежал от хеттов. Суппилулиума вернулся к Хатти.
В Хатти хеттский царь получил повторное заверение доверенного египетского посланника Хани относительно предполагаемого брачного союза с Египтом. Суппилулиума был осторожен, но послал Своего Сына Заннанзу, который так и не добрался до Египта. Что-то пошло не так. Суппилулиума был убит горем и никогда не простил египтян. Он объявил Египту открытую войну и обвинил во всем фараона, который стал преемником Тутанхамона на троне. Записи и дипломатические письма, описывающие этот инцидент, записаны на клинописных глиняных табличках, найденных в хеттских царских архивах. Можно предположить , что это была египетская фракция, которая могла бы возражать против того, чтобы хеттский принц стал фараоном и тем самым создал сильный союз между Египтом и Хатти. Египетские министры остались бы незаменимыми для молодого принца в чужой стране, и его сын был бы воспитан как египтянин. Более того, кроме Хоремхеба, могли существовать и другие египетские группировки.