Боссы— разновидность сильных монстров, гораздо более трудных в убийстве, в сравнении с обычными. Как правило, любой босс имеет более сильные и непредсказуемые атаки, большую защиту, имеют собственный ИИ, что дает им больше движений, и оставляют при смерти немаловажные ресурсы. К тому же, подавляющее большинство боссов может проходить сквозь любые блоки. С версии 1.2 с каждого босса с большим шансом падает свой, уникальный трофей, который можно повесить на стену, а также уникальная маска. С версии 1.3 в режиме эксперт с боссов падают мешки с сокровищами, из которых можно получить новые предметы. С версии 1.4 в режиме мастер с боссов падают реликвии. Для призыва боссов необходимо активировать специальные приманки, либо разрушить определённые объекты, хотя некоторые боссы могут прийти сами. Во время битвы с боссом спавн обычных монстров уменьшается.
Королевский слизень — гигантский слизень голубого цвета. При получении урона он постепенно уменьшается и призывает синих слизней. Является самым большим слизнем на данный момент, а также, единственный слизень, который тонет в воде.
Призывается с помощью короны слизня. Дропает много геля, золотые монеты, части брони ниндзя и некоторые зелья.
Глаз Ктулху — первый босс, с которым столкнётся игрок. Имеет две фазы. Глаз Ктулху может быть вызван с помощью подозрительного глаза, но только ночью. Также он может появиться сам при разных условиях — если на экране появляется надпись "Вы чувствуете, как зло наблюдает за вами", то через некоторое время придёт босс.
Пожиратель миров — босс-червь. Может быть вызван в искажении, если разбиты три теневые сферы, или приманкой. Пожиратель миров имеет 53 сегмента — голову, тело и хвост. Босс будет побежден после разрушения всех сегментов. После уничтожения головы она вырастает на предыдущем сегменте.
Мозг Ктулху — альтернатива Пожирателю миров, если в вашем мире кримзон. Мозг можно вызвать с помощью кровавого позвоночника, или разбив три живых сердца. Он призывает множество наблюдателей, и непобедим, пока все они не будут уничтожены — после этого он трансформируется во вторую форму, и нападает сам.
Королева пчёл — босс, который призывается после разрушения большой личинки, или использования пчелиной массы. После призыва пчела начинает летать из стороны в сторону, пытаясь вас протаранить, и затем зависает в воздухе, стреляя жалами и вызывая пчел.
Скелетрон — босс, который может быть призван стариком у данжа, или убийством Продавца одежды с соответствующей куклой вуду в аксессуарах. Представляет собой летающую голову Скелетрона с прикрепленными костяными руками. Его руки имеют по 800 ед. здоровья, в то время как голова — 4400. После его убийства открывается вход в данж. Босса лучше всего убивать в начале ночи, так как с рассветом он наносит 1000 ед. урона, что означает мгновенную смерть.
Стена плоти — ключевой босс, представляет собой мясную стену высотой во весь мир. Это главный дохардмодный босс, после победы над ним мир переходит в хардмод.
Призывается после падения в лаву куклы вуду гида, при этом сам гид должен быть жив.
Стена плоти движется в одну сторону в быстром темпе(чем меньше у нее жизней,тем быстрее она движется), заставляя сражаться с ней, атакуя и убегая одновременно.