Дебютировал молодой подающий большие надежды кипер в матче с Атлетиком Бильбао еще в 1999 в сентябре. Но куда важнее достижением было Касильяса, это его попадание в основной состав в матче с Олимпиакосом в Лиге чемпионов, этим самым он поставил рекорд став самым юным на тот момент вратарем участвовавшим в этом турнире.
В этом же дебютном для себя сезоне Касильяс и Реал выиграли Лигу Чемпионов, а сам вратарь стал самым молодым игроком Европы в том розыгрыше и удостоился награды Браво.
Но не долго длилось счастье. В сеоне 2001- 2002 тренер Реала усадил Икера на скамейку. Икер который испытывал не достаток игровой практики уже хотел уйти из команды, но случайная травма кипера Сесара Санчеса в Лиге чемпионов с Байером в финале, вынудила Дель Боске дать молодому таланту шанс. Шансом молодой вратарь конечно же воспользовался и Галактикос выиграл 9-ый Кубок Европейских Чемпионов. Благодаря хорошему выступлению и опять же травме но уже основного вратаря Испании, он поехал на чемпионат мира как основной кипер.
В 2008 году Касильяс удостоился награды лучшему голкиперу Ла Лиги и был назван лучшим голкипером мира по версии УЕФА. В этом же году и выиграл первый трофей со сборной на Чемпионате Европы 2008.
В 2010 году выиграл Чемпионат Мира 2010 где в команде являлся именно он лидером. В этом турнире Касильяс получил индивидуальную награду - "Золотую Перчатку" как лучшему киперу турнира.
В 2011 году Икер и его компания в первые а 18 лет выиграли Кубок Испании, стоит заметить что в финале победили не кого нибудь, а саму Барселону.
В 2012 году в копилку голкиперу пошла еще одна награда с Евро но уже 2012.
В сезоне 2013- 2014 Мадридисты и Касильяс выиграли 10 кубок ЛЧ.
Свой последний матч в карьере Икер провел за Порту против Риу Аве в апреле 2019 года. Испанец так и не сумел вернуться на поле после перенесенного в конце того же месяца инфаркта миокарда. В феврале 2020 он объявил о завершении карьеры.
Касильяс провел 1048 матча в качестве профессионального футболиста: 725 за Реал, 167 за сборную Испании и 156 за Порту. Он выиграл 26 трофеев: 19 с Реалом (в том числе, 5 чемпионатов Испании и 2 Лиги чемпионов), 4 с Порту (в т.ч. 2 чемпионата Португалии), а также два чемпионата Европы и чемпионат мира со сборной Испании.
"Самое главное – это путь, которым ты идешь и люди, которые тебя в нем сопровождают, а не конечная точка путешествия. Я с уверенностью могу сказать, это был отличный путь с невероятным окончанием", — написал Касильяс в своем Твиттере .